声学造影技术用于左心室显像已有20余年的历史，目前上市的已为第二代声学造影剂，如Optison、Definity和Sonovue等，这些新型造影剂均为生物惰性气体，血液溶解度极低，可在血管内停留足够长的时间而满足临床实际应用的需要。尽管国内对声学造影剂的使用有限，但国际上已有众多研究探索声学造影在无创评价左心室功能和结构方面的价值，并试图联合应用其他超声新技术，而且最近几年关于声学造影剂的安全性探讨也越来越为临床和心脏超声医生所关注。
1 左室收缩功能的定量评价
左室射血分数（LVEF）是评价左室收缩功能最重要的指标，临床上最实用和相对准确的测定方法是心脏超声的双平面Simpson法，而操作中最大的困难在于心内膜无法完全清晰显像。Senior等[1]认为约有10%-15%的常规超声无法获得完全清晰的心内膜显像，这个比例在重症监护室的危重患者中将上升到25%-30%。而在实际工作中，可能远不仅于此，Mustafa等[2]将超声心动内膜显像分成清晰组、欠佳组（各切面观察，均有至少两个节段无法清晰辨认）和差组（多于50%的节段无法清晰辨认），结果在632例独立病人检查后得出三者的比例分别为1.6%、86.7%和11.7%，这也意味着632名患者中其实仅有10例（1.6%）所测得左室功能是真正可靠的。该研究入组的病人包含了门诊、普通住院患者以及外科和内科的重症监护室病人，几乎包含了临床中的各类患者，其中外科重症监护室的病人内膜显像为差者占到了26%之多。最终令人欣喜的结果是，静脉注射声学造影剂（Definity）后，内膜显像清晰组比例达到了89.9%，相对应的之前显影最差的外科重症监护室患者由26%降至仅1%，而且在心肌17节段观察中，声学造影后能使清晰显示的节段由11.6±3.3上升至16.8±1.1。对于心脏术后，心脏监护室经胸超声图像质量欠佳的病人，研究[3]也得出了相同结论：共30例患者，常规超声下510个节段中有272个显示不清，但经过声学造影（SonoVue）后仅有4个节段无法清晰显示。国内吴晓霞等[4]对81例病人的研究结果显示，左室声学造影（Optison）后可对96%的心内膜节段进行室壁运动准确评分，而仅采用组织谐波成像只可观察到68%的心内膜节段的室壁运动。
心内膜的清晰显像也为准确评价LVEF创造了条件，欧洲超声心动图协会[5]提出由于普通超声心动图常常将声学噪音误当作心内膜边界而无法获得真实的心腔容积，所以组织谐波成像下经常存在低估LVEF的问题。而诸多研究则显示声学造影后的二维超声和核素心室显像、核磁共振以及高分辨率CT等检查在LVEF的测量上有更好的相关性，并且观察者间变异性有了很大的改善。Hoffmann等[6]入选了相对较多的120例病人，通过对比组织谐波成像、声学造影超声以及核素心室显像，结果所测得LVEF平均为50.9±15.3%、54.6±16.8%和56.2±18.3%，证实了组织谐波成像确实存在低估LVEF的问题，且仅与核素结果为中度相关（r=0.72），而声学造影所测LVEF则与核素测值的相关性提高到了r=0.83。在该研究的亚组分析中，有55名患者同时进行核磁共振检查，结果谐波成像与核磁共振在LVEF上的相关性仅有0.60，相对应的是声学造影与核磁共振的相关性则提高到了0.77。在观察者间变异性方面，声学造影超声可重复性最好为91%，超过了核磁共振的86%和核素心室显像的80%，而常规超声仅为79%。通常，因为核磁共振较高的时间分辨率，大家更公认将其作为无创评价左室收缩功能的金标准，新近发表在欧洲超声医学杂志上的一篇文章[7]，入组了150名心梗后3个月接受了早期溶栓治疗的病人，同天进行常规超声、声学造影超声和核磁共振检查，结果证实声学造影改善了常规超声相比核磁低估射血分数的问题，更重要的是使Bland-Altman限制协议更加合理。虽然该研究所显示的几种影像学方法所测得的LVEF值差距并不大，但这与入组患者都是心梗后进行了早期溶栓，挽回了相对较完整的左室功能有关。若对于心梗后治疗延迟的病人，LVEF的变异性将更大，如再需依据LVEF值决定是否植入ICD或心脏移植，那么更优选的影像学方法就显得尤为重要。此时，核磁共振因其价格昂贵和可重复性差，很难为临床医生当作首选，而声学造影超声无疑是一种更加理想的影像学手段。关于此，美国[8]和欧洲[5]超声心动图协会出台的声学造影剂应用指南都做了明确表述：当大于或等于两个节段不能显像时，应用声学造影剂可有助于改善对心内膜的观察和左室功能的检测；并降低二维超声心动图测定左室容量和左室射血分数的变异性，同时提高精确度。而且，美国[8]指南还额外指出静息状态下应用二维超声心动图测量左室收缩功能时，均可应用声学造影剂减少测量左室容积和射血分数的变异性，而不仅仅对于成像欠清晰的受检者。
2 与其他心脏超声技术的联合应用
负荷超声心动图在冠心病的诊断中具有较高的敏感性和特异性，但这是基于观察静息和负荷状态下每一节段心肌的收缩功能而得出的，因而清晰显示所有心肌节段的内膜边界对于评价局部室壁功能是非常必要的。所以，负荷超声与常规二维经胸超声存在相同的问题，即心内膜边界的显影问题。OPTIMIZE研究[9]入组了108名患者，均进行了多巴胺负荷超声检查，但分成两组，其中1组接受了声学造影，这其中的大部分患者均在30天内接受了冠状动脉造影检查。结果显示两组之间在冠心病的诊断上存在明显的差异性（P＜0.01），普通负荷超声的患者多数为17个节段中至少两个以上显影不清，冠脉造影提高了此组患者冠心病的诊断率达到31%；而这种影响在接受了声学造影的负荷超声组则小很多，此组病人仅有1-2个节段显示不清，结果仅较冠脉造影降低了5%的诊断率。这种结论在更大规模的研究中再次得到了证实，Dolan等[10]回顾分析了大量多巴胺负荷超声资料，其中4011名患者同时接受了负荷超声和声学造影（Optison），对比1923名仅接受了多巴胺负荷超声的患者，二者入选病人的基础资料在年龄、性别、既往病史和多巴胺负荷后血压、心率的变化上均不存在统计学差异，惟一区别在于前者有至少两个以上节段不能清晰显影，结果二者在诊断冠心病的敏感性上为81%VS73%，诊断的准确性为82%VS77%，均不存在统计学差异。该研究与OPTIMIZE研究的不同之处在于，从另一个角度显示了声学造影可以使负荷超声更好的发挥冠心病的诊断价值。指南[5、8]中也提到了对于两个以上连续节段显示不清的负荷超声，可以用声学造影技术获得更佳的节段性室壁运动分析，从而提高冠心病的可诊断比例。
二维超声评价LVEF的一方面局限在于需要几何假设，实时三维超声解决了这方面的问题，但图像质量的影响却无法规避。Nucifora等[11]在实时三维超声下静脉应用声学造影剂评价左室收缩功能，结果对于140例24小时内发生过急性心肌梗死的病人，心内膜边界清晰显影的比例由66%上升至84%，而图像质量好的病人也由59%上升至94%，且观察者间和观察者内变异性都有明显改善。Bernard等[12]对38例胸痛病人在同一日内进行造影三维超声和核素心室显像检查，结果测得LVEF的相关性达到了0.96。
3 心脏异常解剖结构的发现
由于组织谐波成像无法克服近场噪声、回声等的影响，使得其在近场的信号较弱，从而影响心尖部结构的显像，而声学造影剂的应用则可对心尖结构的显影起到明显的改善作用，指南[8]亦指出声学左室造影可对确定或排除如心尖肥厚型心肌病、心尖部血栓，及左室室壁瘤、心脏破裂等心梗后并发症提供依据。
Siebelink等[13]回顾分析了156例心肌梗死后的病人，这些患者均经过了常规超声心动检查，结果123例不能确定是否存在血栓，33例怀疑存在左室血栓，进而通过静脉注射声学造影剂（SonoVue），进行左心声学造影后，结果123例未确定血栓组中14例被确定为左室血栓，而33例怀疑存在血栓的病人经检查排除了13例。继而带来的结果是被确诊的34例左室血栓病人，其中23例提高了抗栓等级，由抗血小板治疗升级为口服抗凝药或者二者联用，同时也避免了13例疑诊病人抗凝药物的应用。这体现了左心声学造影对于判定左心室血栓的存在具有很大的价值，也对抗栓药物的应用具有指导作用。同时，作者也提出目前还没有直接研究对比声学造影与核磁共振及CT在发现左室血栓上的准确性，但前者确实具备操作性强、重复性强、无创和无放射性损伤等优点。Mansencal[14]报道了一例85岁突发胸痛的患者，经胸常规超声未发现特殊，注射声学造影剂（SonoVue）后显示出升主动脉的真实内膜边界和实际管腔，最终由CT确诊存在升主动脉夹层。这提示对于急诊胸痛患者，造影超声心动图可以在床旁对主动脉夹层提供快速合适的倾向性诊断。
同时，指南[8]提出声学左室造影可有助于检测并正确分类心内占位的性质，包括肿瘤或血栓。临床上对于心内占位，大家依靠更多的是心脏核磁，Mansencal等[15]的研究则显示了声学造影剂对此的用途。在31例怀疑心内占位的患者中，作者将注射声学造影剂（Sonovue）后分为：完全无信号增强者考虑血栓，部分或不完全信号增强者考虑粘液瘤，完全信号增强者考虑心内肿瘤，并有心脏核磁、病理结果或者长期随访等作为印证。结果，两名观察者中，一名具备丰富的临床经验，做出了完全正确的判断；另一名仅有不超过15例声学造影的超声心动图分析经验，但也仅误判了一例。这项研究虽然在入组人数和观察者选择上具有局限性，但也显示了声学造影对于心内占位性质判定的用途。
4 安全性评价
吴晓霞等[4]观察了注射声学造影剂后72小时内患者心率、血压、呼吸及12导联心电图等，均未发现异常改变；造影后24-72小时复查血、尿常规及肝肾功能亦未见明确异常，证实了其安全性是可靠的。而通常人们对于声学造影剂的担心也是在于其由充满了气体或高分子气体的微泡构成，虽然微泡无毒害，但毕竟有机械梗阻冠脉血管而影响心脏或者在高强度声场中直接损伤心肌细胞的潜在可能。
2007年10月，美国食品药品监督管理局（FDA）官网[16]颁布了关于声学造影剂（Definity和Optison）的“黑匣子”警报，源于自上市以后，静脉注射Definity和Optison后，分别出现了10例和1例的死亡，所有的死亡均发生在药物应用后12小时内。一时间，关于声学造影剂的安全性探讨再次见诸于各大杂志。Lisa等[17]回顾分析了自2005年1月到2007年10月因为具备临床检查指征而进行过超声心动图检查的住院患者。研究分成两组，常规超声12475例，应用了Definity的病人共6196例。在这共18671患者中，72例在检查后24小时内死亡，其中常规超声患者共46例（0.37%），Definity后的病人26例（0.42%）。二者之间没有统计学差异（P=0.60）。而在随机抽样的未进行声学造影组（201例）和Definity组（202例）对比中，后者在年龄、平均住院日及高血压、糖尿病、脑卒中等方面，显然临床病情更重和具备更多的并发症。Michael等[18]总结了58254住院并接受了声学造影的病人，结果相比常规心脏超声者，声学造影后1天内的死亡率并没有增高，反而经过统计学分析后存在24%的下降。此外，声学造影剂被广泛用于已知或疑诊冠心病而且病情稳定的病人，用于增强对左室内膜边界的评定。但是对于急性心梗期的患者，精确评估左室的功能和边界更为重要，尤其在早期心梗患者（24小时内）中的应用价值更大。Nucifora等[19]总结了115名收住CCU的ST段抬高型心梗患者（58±11岁，77%是男性），因病情需要在住院后24小时内接受了声学造影检查（Optison），其中平均LVEF为44±11%，而且56%的患者LVEF≤45%。经观察，声学造影并没有引起受试者在生命体征、体格检查和心电图上的变化，没有发生死亡、再次心肌梗死和其他心血管事件。在造影期间及余下的住院时间里，轻微的不良事件发生率4%，3例患者发生了注射部位的过敏，2例发生了短暂的背痛，均表现轻微也不需要治疗。这项研究也提示急性心梗期内声学造影剂的应用是安全和可以耐受的，即便是在左室收缩功能不全的患者中。关于负荷超声的安全性，Ruvin等[20]总结了自1998年到2007年单中心共4786名同时经历了负荷超声心动图及声学造影剂显影的病人，与5012名仅接受负荷超声的患者相对比。结果并没有发现声学造影剂的应用提高了严重心血管乃至致死事件的发生，其中声学造影组相比对照组，24小时内死亡率为0%VS0.04%，心源性猝死率0.04VS0.04%，持续性心动过速发生比率0.2%VS0.1%，均没有统计学差异。因此，当重新审视FDA的警报时，Grayburn[21]指出所有的死亡患者无疑都合并了其他严重的心肺疾病或本身已经生命垂危，而且这些所谓的不良事件发生的周期跨过了6个年头，在这些时间里共有200万以上的患者接受了声学造影检查，因此这种致死性事件的发生率约在1/50万，其实是远远低于运动平板试验的1/2500和经食道超声的1/10000。
但是，我们也要高度重视FDA的警示，因为声学造影剂作为诊断而非治疗手段，FDA对其不良事件采取的是“零容忍”态度。因此，国际上提出下列情况下是Optison、Definity和Sonovue等的应用禁忌症[22]：动脉内注射；存在右向左、双向或短暂的右向左分流；逐渐加重的或临床不稳定的充血性心力衰竭；急性心肌梗死或病情不稳定的不稳定型心绞痛；室性心律失常、以及QT间期延长所致的心律失常高风险；严重呼吸系统疾病，比如CO2潴留或低氧血症已经导致明显的症状或体征；严重的肺栓塞、肺气肿或其他疾病造成肺动脉高压；对血液、血液制品或者白蛋白过敏等。在临床应用中，我们应严格掌握其适应症，尽量避免高危患者的接触，尽管这会丧失一些修正诊断和治疗的时机，但规范的应用声学造影剂应该能为患者带来更加可靠和安全的获益。
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