作者：刘巍 高雅楠
（北京安贞医院周玉杰教授团队）
导语：
欧洲和北美针对退行性二尖瓣反流(MR)患者所进行的试验证实MitraClip可作为原发性二尖瓣反流的治疗手段，欧洲指南将其列为经药物治疗后仍有症状的继发性MR患者的IIa类推荐。针对功能性MR反流患者，MitraClip效果如何目前尚无定论。
研究背景
左室射血分数降低的慢性心衰患者合并重度继发性二尖瓣反流时往往预后较差。经皮二尖瓣修复术能否改善这类患者的临床结局目前仍不清楚。
研究方法
MITRA-FR研究纳入304名患者，将其随机分入MitraClip组（n=152）和最佳药物治疗组（n=152），排除不合格患者后109名患者最终接受了MitraClip治疗，137名患者接受了最佳药物治疗。
研究结果
（1）5名患者发生血管并发症需手术或输血治疗；2名患者发生心源性栓塞；2名患者发生心包填塞。无患者死亡，无患者需急诊手术治疗。
（2）近一半的患者使用了一枚夹子，45%的患者使用了2枚夹子，9%的患者使用了超过3枚夹子。
（3）随访12个月时，由全因死亡率和心衰所致非计划再入院率所组成的主要终点无差异：介入治疗组 54.6%，对照组 51.3%(OR 1.16; 95% 0.73-1.84)。MitraClip组和药物治疗组非计划再入院率分别为48.7%和47.4% (OR 1.13; 95% CI 0.81-1.56)。
（4）根据患者年龄、NYHA分级、合并症、基线LVEF值、基线二尖瓣反流面积进行分层分析，瓣膜夹合修复后患者并未显现出明显获益。
（5）次要终点（BNP、功能性检测、生活质量）指标、超声数据、三尖瓣反流情况、右室功能、Mitraclip应答率（MR≤2级）等数据未完成随访。
结论
尽管MitraClip在缓解症状方面安全有效，但就硬终点、死亡率和再入院率方面而言，并未展现出获益。未来还需进一步开展临床试验探究哪些患者接受二尖瓣修复术会有所获益。
为何MitraClip可以缓解症状，但研究依然得到了阴性结果？
Obadia表示，导致这类患者预后较差的原因是潜在的心肌病，并非MR，同时这也是反映心衰患者严重程度的指标。尽管Mitraclip可以有效减少反流，但在减少主要终点事件方面却并未展现出效果。
Kurt Huber博士(Sigmund Freud University Medical School, Vienna, Austria)在讨论中提出，大型MitraClip注册研究指出，反流程度往往与患者症状相关，植入夹子可以显著缓解患者症状。
Obadia对此则表示MITRA-FR研究并非聚焦于缓解症状，但该研究的结果确实与既往研究的结果相似。Mitraclip这一技术是安全的，可以减少反流，同时缓解患者症状。注册研究的缺陷之一在于缺乏对照组。观察MITRA-FR研究的对照组你会发现，对照组患者由于接受了高质量的药物治疗，其症状同样得到一定缓解。通过这一发现提醒了我们开展随机对照研究的必要性。此外，高质量的药物治疗同样也是MITRA-FR研究得到阴性结果的原因之一，这同时也鼓励着医师积极提供药物治疗。
如何看待MITRA-FR的结果？
Obadia表示，在MITRA-FR研究的结果公布之前，临床医师对于MitraClip的使用并无明确规定。尽管这一研究得到阴性结果，我们也不能走极端。我认为对于夹子的使用我们应更为严格。目前还无法证实这一术式在哪些患者中确实有效，因此对这一问题仍持开放性态度。
Stephan Windecker博士（Bern University Hospital, Switzerland)指出MITRA-FR研究中纳入了一些病情较为严重的患者，其1年死亡率和再入院率远高于其他注册研究。因此我认为该研究不良事件发生率较高的原因之一在于很多患者存在潜在的心肌病。此外，该研究的次要终点评估并未完成。换句话说，我们还不知道MR程度减轻对患者症状产生的影响。
Huber指出，MITRA-FR研究纳入的患者为适合药物治疗或Mitraclip的患者，而在临床中医师往往为那些药物治疗无效或不适合外科手术的患者选择Mitraclip。当继发性MR患者左室功能严重减低，且即使接受了最大程度的药物治疗后仍有症状，那么我认为这些患者还是可以考虑Mitraclip治疗的。
Windecker 和Huber也指出，很多患者预期寿命少于三年，因此对于这类患者来说重要的是改善生活治疗，并非改善预后。
MITRA-FR研究有哪些不足？
Ted Feldman博士 (Evanston Hospital, Chicago, IL)认为，该研究得到阴性结果固然令人遗憾。我认为其原因有可能在于效力不足。ITT随机分组中很大一部分患者并未真正接受相应治疗，两组患者存在很多交叉。因此这一研究的结果并不意味着结束。我们可以进一步期待COAPT、RESHAPE-HF研究的结果。
COPAT研究首席共同研究员Gregg W. Stone,博士(NewYork-Presbyterian/Columbia University Irving Medical Center, New York, NY)同样指出，MITRA-FR研究的结果令人意外。患者接受MitraClip治疗后确实感觉有所好转（NYHA分级），但硬终点事件却未有改善，其原因目前尚不清楚。可能的原因包括：纳入太多中度（2+）MR患者；两组间药物治疗存在差异；术者经验不同；随访时间太短；患者少，效力不足。其中一些将在COAPT研究中进行解答。
COAPT研究的入选负责人Saibal Kar博士(Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA)同样提出质疑。该研究中48名患者术后1年仍有残留MR，这与目前MitraClip的数据并不相符，因此他认为该研究中术者经验水平有待考究 。
Kar指出，该研究规模较小，且仅进行了1年随访，很多关于次要终点的重要数据都丢失了，如生活质量，6分钟步行试验，甚至是超声。MITRA-FR研究的结果提示着较严重的重度MR患者的夹合修复术的效果优于不太严重的重度MR患者。这与冠状动脉疾病类似，当在狭窄程度不是特别严重的部位植入支架时并不能显现出较药物治疗明显的获益。
MITRA-FR研究有哪些值得肯定的地方？
(1)是首个对比最佳药物治疗与MitraClip在合并进展性心衰的重度继发性MR患者中的RCT试验。
(2)终点事件与临床密切相关：全因死亡率和心衰所致再入院率。
(3)由研究者启动的试验
(4)具备超声核心实验室
(5)随访完成率高（99%）
MITRA-FR研究的结果会否改变MitraClip的市场？
研究结果公布之前，会场36%的人认为MitraClip可以合并改善射血分数减低的心衰的MR患者的症状，降低死亡率，53%表示他们在临床中会选择性的使用这一技术。研究结果公布后，57%的观众仍表示会在不能接受外科治疗且有严重症状的患者中考虑经皮二尖瓣修复术，42%的人则表示经皮二尖瓣修复术目前缺乏证据支持。
