作者：北京安贞医院 席子惟 刘巍
去年举办于德国慕尼黑的欧洲心脏病学会议上（ESC2018），GLOBAL LEADERS 研究的阴性结果的公布给我们留下了一个巨大的遗憾，但同时也有专家评论这一阴性结果是“Negative trial with positive impact”，为PCI术后抗血小板治疗方案拓展的新的思路，也为替格瑞洛单抗提供一定的依据。此次召开于法国巴黎的EuroPCR2019上，在首个最受关注的“Hot Line and Trial Update”部分中，英国帝国理工学院国立心肺研究所著名心脏介入专家 Patrick W. Serruys 教授为我们带来了复杂PCI患者中评估替格瑞洛单药治疗效果的GLOBAL LEADERS子研究的结果。
根据目前ESC临床指南的定义，复杂PCI是指植入至少三个支架，或至少治疗三处病变，或分叉病变处植入2枚支架，或总支架长度大于60mm，或者靶病变为慢性完全性闭塞病变的PCI。2018年的欧洲心肌血运重建指南指出，复杂PCI患者较普通患者术后面临着更高的血栓风险。但目前临床上关于复杂PCI患者术后抗血小板治疗的循证医学证据较少，这类患者的术后最佳抗血小板策略与普通患者是否存在差异？
既往有研究纳入了来自6项随机对照试验的数据分析发现，延长复杂PCI患者的DAPT疗程（>12个月）可以有效降低其术后主要心血管不良事件（MACE）的发生率，但同时也增肌了BARC大出血的风险。此前从未有研究在复杂PCI人群中评价替格瑞洛单药治疗的效果，而GLOBAL LEADERS正填补了而这一空白。
Global Leaders研究设计方案：
Global Leaders研究是一项多中心的大型前瞻性随机对照优效性研究，由欧洲、北美、南美和亚太地区的130多家介入心脏病学中心参与，纳入15991受试者，随访2年，受试者在接受介入治疗前就按照1：1的比例被随机分为研究组和对照组，研究组在双抗血小板治疗（替格瑞尔联合阿司匹林）1个月后单独替格瑞洛治疗23个月，而对照组即目前的传统DAPT治疗，双联抗血小板治疗（ACS患者选用替格瑞洛，稳定性冠心病患者选用氯吡格雷，再联合阿司匹林）12个月后单独服用阿司匹林12个月。其中氯吡格雷仅限用于行择期介入治疗的稳定型冠心病患者。受试者的入选标准是：≥18岁，存在介入治疗适应症，1支或多支原生冠脉或桥血管狭窄程度≥50%且血管参考直径≥2.25mm。
研究的主要终点为全因死亡，以及非致命的新发的Q波性心肌梗死，次级终点为随访期间的BARC 3至BARC 5级的出血事件。此外，还记录了受试者随访期间的非致死性卒中、冠脉再次血运重建、确切的支架内再狭窄等不良事件的发生率。
复杂PCI中的Global Leaders子研究：
Global Leaders研究中共计纳入了4570名复杂PCI患者，其中2293名被随机分入研究组，2287被分入对照组。得益于随机分组的分组方式，两组患者的基线资料完全匹配，无明显差异。在Global Leaders研究所纳入的所有受试者中，21.8%为多支病变患者，17.5%为植入三个或三个以上支架的患者，8.4%为治疗三处或三处以上病变的患者，3.1%为分叉病变植入两个或两个以上支架的患者，13.4%的患者总支架长度大于60mm。
复杂PCI子研究带来积极的结果：
复杂PCI患者中进行的子研究分析结果显示，复杂PCI患者中，替格瑞洛单药治疗的研究组主要临床终点（全因死亡，以及非致命的新发的Q波性心肌梗死）的发生率降低了36%（HR 0.64，p=0.015），其中全因死亡风险降低了33%，Q波性心肌梗死风险降低了47%；MACE事件风险也降低了20%（HR 0.80，p=0.11）。并且两组患者两年内BARC3-5级出血事件的发生率无明显差异。
对比结果发现，复杂PCI的人群中替格瑞洛单药治疗的获益明显大于非复杂PCI的人群。以及通过患者PCI的复杂程度进行分层发现，患者PCI复杂程度越高，替格瑞洛单药治疗降低不良事件发生风险的作用越为明显，但是出血风险却并没有明显差异。
迟到的胜利：
此次子研究的结果提示我们，复杂PCI患者面临着更高的缺血风险，在这类患者中，1个月双抗后替格瑞洛长期单药治疗能够显著降低死亡及心肌梗死的风险，且并不增加出血的风险，能够带来明确的临床获益；此外，患者的缺血高风险因素越多，临床获益越为显著；因此可以认为，在复杂PCI患者中1个月双抗后替格瑞洛单药治疗的方案优于传统的DAPT方案。
专家点评：
但研究者也指出，该研究中存在的问题之一在于患者的依从性并不十分理想，研究组中坚持替格瑞洛单药治疗的比例仅为78%，而常规双抗血小板药物组的患者中遵循医嘱的比例为93%。
相关专家也表示，尽管子研究得到了正面的结果，但是该研究还并不足以改变目前的临床实践；由于复杂PCI这一亚组在Global Leaders研究设计之初并没有进行预先设定（复杂PCI的概念由ESC指南于2017年提出，而Global Leaders研究始于2013年），因此它的结果仅仅是提出了一种假设与猜想，未来还需要更为专业的随机对照研究来进一步验证。
对比替格瑞洛单药与阿司匹林和替格瑞洛的双抗血小板治疗的纳入了9000余名受试者的TWILIGHT研究有望在今年完成，该研究中研究组在完成为期3个月的替格瑞洛和阿司匹林双联抗血小板治疗疗程后，将转为替格瑞洛单药治疗，期待该研究能够为Global Leaders研究的结果提供进一步的支持。