他汀类药物治疗与认知功能下降无关，甚至有一定保护作用

他汀类药物是目前应用最为广泛的处方药了。而且对冠心病的二级预防应用门槛越来越低。尽管证据显示他汀类药物长期应用可以降低心血管病，糖尿病，肾脏病，遗传性血脂障碍的死亡率，而且不存在大的安全隐患。但多年来，患者和医生一直担心他汀类药物可能会导致记忆功能及认知功能下降，特别是在老年患者中。也有些病例报告显示服用他汀的患者出现记忆或认知变化，这些病例报告甚至促使美国食品和药物管理局要求在他汀类药物上设置黑盒子警告。

那么， 他汀类药物会引起老年患者的记忆力减退及痴呆吗？发表在11月18日的《美国心脏病学会杂志（JACC）》一项研究回答了这个问题。

在这项研究中，来自澳大利亚的研究人员对1000多名老年人进行了为期6年的跟踪调查，每隔2年对他们的记忆力和全球认知能力进行评估。他们使用MRI来评估大脑的总体容量，以及反应认知和记忆功能的海马体和副海马体的体积。研究发现服用他汀类药物的人和不服用的人在记忆力和整体认知能力下降的速度上没有差异，在脑容量变化上也没有差异。

该研究中所纳入的参与者来自悉尼记忆和老龄化研究(MAS)， 研究对象为年龄在70到90岁之间的无痴呆的1037名澳大利亚社区居民(其中98%为白人，平均年龄79岁)。在研究期间，每两年参与者就需要完成一组关于医疗条件和社会人口因素的标准化问卷，并接受了一项关于体重、身高、血压和其他疾病诊断(如2型糖尿病)的检查。参与者根据他汀的使用情况被进行了四种分类：曾经使用他汀类药物者与从未使用者；在观察期间连续使用他汀类药物的患者与从未使用过他汀类药物的患者；特定他汀类药物(辛伐他汀、普伐他汀和阿托伐他汀)的使用者与从未使用者；在观察期间开始使用他汀类药物的患者。在参与者中，397名从未使用过他汀类药物，642名曾使用过，其中99人在研究期间开始使用他汀类药物。

主要的研究内容是患者的认知能力(主要通过综合性评估患者的处理速度、语言、视觉空间能力和执行功能来测定)以及记忆能力。其他还包括测定患者的载脂蛋白E 基因水平以及血脂及血糖水平。其中，573名参与者中 也获得基线及两年随访的MRI，以来评估大脑的总体容量，以及海马体和副海马体的体积

结果显示：在6年的观察期间，未发现经常使用他汀和从未使用他汀的患者的这些测量结果之间存在的显著差异。

不但研究没有显示他汀类药物增加认知功能障碍，研究甚至提示使用他汀类药物可能预防或延缓阿尔茨海默病的发生。研究者指出：“糖尿病患者患痴呆症的风险要比正常人群要高出三至五倍，但是与从未服用过他汀类药物的糖尿病患者相比，那些服用他汀类药物的糖尿病患者在大脑某些特定区域的容量下降幅度较小。”说明他汀类药物可能有助于预防认知障碍，使用他汀类药物可能预防或延缓阿尔茨海默病的发生。下载原文

新英格兰研究指出：脑卒中患者的LDL-C应降低到70mg/dl以下以预防二次卒中事件

最新的欧洲心脏协会公布的血脂指南中指出对于极高风险的患者，冠心病二级预防LDL-C 的目标值应为 70mg/dL。美国心脏协会/美国中风协会的指南推荐在动脉粥样硬化源性的缺血性中风后进行强化他汀类药物治疗，但没有设定血脂控制的目标水平。大多数患者他汀类药物应用的剂量不足。在真实世界中，尽管70%的患者服用了他汀类药物， LDL-C的平均水平为92mg/dl。

近日公布了于2019年美国心脏协会(AHA)科学会议上的中风治疗目标的研究（Treat Stroke to Target）。虽然因为研究因为经费不足，被迫提前终止，但是现有的结果已经带给了我们一些有价值的信息，即动脉粥样硬化源性的缺血性中风发生后进一步降低LDL-C的控制目标可减少复发性中风或重大心血管事件的风险，该研究同期11月18日在线发表在《新英格兰医学杂志》。

在TST的研究中，研究者纳入了来自法国的61家研究中心和来自韩国的16家中心的2840名参与者，将其分配到低LDL-C目标组，即低于70 mg/dL，和高LDL-C目标组，即100 mg/dL，每6个月对参与者进行一次评估。研究的主要终点为非致死性卒中、非致死性心肌梗死和不稳定心绞痛合并紧急冠状动脉血管重建、TIA合并紧急颈动脉血管重建或心血管死亡，包括猝死。

结果显示：低目标组与高目标组的主要终点事件发生率分别为8.5%和10.9%，这意味着低目标组的相对风险降低了22%（HR, 0.78; 95% CI, 0.61 - 0.98; P = .04）。

该研究中，为了达到LDL-C的控制目标，三分之二的患者接受了高剂量的他汀类药物治疗，而其余的患者同时接受了高剂量的他汀类药物和依折麦布的治疗。

TST 研究具有重大的意义。2006年公布的SPARCL研究是第一个评估他汀类药物治疗能否降低中风或短暂性脑缺血发作(TIA)患者发生中风风险的随机对照临床试验。而TST试验则是其后第一个评估缺血性中风人群的低密度脂蛋白胆固醇的控制目标的研究。

来自法国的研究者建议指南做出相应的改变即，“所有经证实有动脉粥样硬化源性的缺血性中风患者，其低密度脂蛋白胆固醇控制目标应低于70mg/dl。”此外，研究者还表示：“未来试验应该探索通过使用PCSK9抑制剂进一步降低LDL-C至非常低的水平，如低于55 mg / dL，甚至30 mg / dL(如FOURIER试验)的疗效和安全性。”下载原文

两种靶向沉默相关基因的全新高脂血症治疗手段在初步临床试验中表现良好，注射一次疗效持续4-6个月

基因治疗是心血管学一个全新又充满希望的领域。利用小片段RNA，即小干扰RNA (siRNA)来阻断特定基因的活性实现基因沉默是目前较热有极有前景的基因治疗方法。首个这类的siRNA产品——inclisiran是针对PCSK9基因的一种制剂，其在三期临床研究中显示出了能够降低低密度脂蛋白胆固醇的治疗效果，其在降低低密度脂蛋白胆固醇方面的适应症有望很快得到批准。这类“基因沉默”的治疗方法的好处之一就在于可以实现目标蛋白的持续减少，使用药的时间间隔可以很长，例如，Inclisiran一年只需用药两次。

在此次的2019年美国心脏协会(AHA)科学会议上，介绍了另外两种针对脂质代谢相关不同基因的siRNA产品，这一次关注的重点在于甘油三酯。这两种新型降脂产品的目标是载脂蛋白C-III(APOC 3)和血管生成素样蛋白3 (ANGPTL3)的基因，这两种蛋白都可以抑制甘油三酯的代谢。

来自宾夕法尼亚大学的Daniel Rader教授表示，siRNAs是“一种非常有趣的新技术，它与反义寡核苷酸相似，但在机制上与之不同”，“siRNAs以催化分解的方式发挥作用，其可破坏RNA分子的多个方面的机构，并且持续时间相当长”，并且它们可以直接针对肝脏，这是一个“巨大的优势”。

Rader教授同时指出：“虽然首个也是最著名的新siRNA制剂是inclisiran，它的目标是降低低密度脂蛋白胆固醇，但甘油三酯的升高是一个严重的、未被满足的医疗需求——高水平的甘油三酯会导致胰腺炎和冠心病。” APOC 3和ANGPTL3基因都能抑制参与甘油三酯代谢的脂蛋白脂酶途径，而抑制这些基因的活性的已被证实可以降低甘油三酯水平并降低心血管风险。“它们都是来自人类遗传学的非常好的新治疗靶点，而siRNA技术是一种有效抑制它们的方法。”

1）靶向沉默APOC 3基因的siRNA初期临床研究

“遗传学研究表明，与普通人群相比，带有APOC3功能缺失突变的个体的甘油三酯水平较低，高密度脂蛋白水平较高，而且最重要的是，心血管事件的发生率较低。”

尽管针对APOC 3的反义寡核苷酸对降低甘油三酯水平是有效的，但其存在较大毒性，siRNA则是一种安全有效的阻断方法。APOC 3主要在肝细胞中合成，与inclisiran一样，靶向沉默APOC 3基因的siRNA产物以化学方式靶向作用于肝脏。

这种制剂可用于治疗三种甘油三酸酯升高的人群，其中包括：①家族性乳糜血综合征：这是一种罕见的疾病，以严重高甘油三酯血症(> 880 mg/dL)为特征，症状包括慢性腹痛、胰腺炎和糖尿病；②严重高甘油三酯500 mg/dL)患者：一种与共病、饮食和生活方式相关的多基因疾病，患病率约为1.7%，每增加100 mg/dL甘油三酯，导致急性胰腺炎的风险增加4%；③合并高甘油三酯血脂的心脏病患者。

初期临床试验中纳入了40名健康志愿者，其中24人通过皮下注射注射了APOC 3 siRNA产品，16人服用了安慰剂，用药期间无严重不良事件发生

在治疗组中，血清中APOC3水平降低了72%至94%(>，甘油三酯降低了53%至64%，极低密度脂蛋白(VLDL)降低了53%至68%。此外，低密度脂蛋白降低了12%至25%，高密度脂蛋白增加了30%至69%。并且在用药后的16周里，治疗效果都得到了很好的维持。研究者表示：“这意味着有机会只需每季度或6个月进行一次给药，所以对于有无法坚持治疗的问题的人群来说是理想的。”

2）靶向沉默ANGPTL3的siRNA ARO-ANG临床初期研究

“ANGPTL3是脂质和脂蛋白代谢的多个步骤中的关键调节因子，尤其是甘油三酯和VLDL。” 存在ANGPTL3基因突变的人群的低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯、心血管事件的风险均有所减低。与其他siRNAs一样，ARO-ANG3也是通过皮下注射给药的，其可选择性地进入肝脏，特异性地抑制和降解ANGPTL3的信使RNA。

1/2a期临床试验纳入的40名健康志愿中24名患者接受了35 - 300毫克的ARO-ANG3的治疗，16名患者接受了安慰剂治疗。结果显示单次给药可大幅度降低甘油三酯(31% - 66%)和VLDL(30% - 65%)。低密度脂蛋白(9% - 30%)和高密度脂蛋白(8% - 26%)的降低幅度较小，所有血脂降低可持续4个月。

总的来说，siRNA是一种新型的有效治疗高脂血症的手段，但是其与其他阻断相关靶点的治疗方法(如反义试剂和单克隆抗体)相比如何还需要长期的临床实践来给出答案。