2020年1月第二周（总第127期）
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顽固性心绞痛的定义及现状
医学的最终目的在于降低患者死亡率的同时改善患者生活质量。随着诊疗技术的进步，心血管疾病所致的死亡率正在逐步下降，但是在改善患者症状、提高患者生活质量方面，治疗手段却多年来都停滞不前。治疗心绞痛的主要手段仍然局限于硝酸酯类药物、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂（包括近年新药雷诺嗪和伊伐布雷定），以及冠脉血运重建治疗。这些治疗手段均为通过多种途径改善患者心肌供氧状态，例如增加冠状动脉血流储备、降低心率降低、调节心肌收缩力和改善心肌细胞代谢状态等。
有相当一部分患者在接受上述治疗方案后仍然有心绞痛症状出现，严重影响其生活质量，即为顽固性心绞痛（refractory angina pectoris，RAP），其定义为：在有冠心病的情况下存在临床确证的可逆性心肌缺血的慢性病，无法通过药物治疗、血管成形术或冠状动脉搭桥术有效控制症状。
尽管在16年前，欧洲心脏病学会就曾发表声明指出“迫切需要明确这种疾病的流行病学数据”，但是目前关于RAP流行病学的数据仍然十分有限且局限。总体而言，预计稳定CAD患者中RAP患病率为5％至10％，美国每年约有50,000至100,000例新发病例，欧洲预计每年30,000至50,000例新发病例。由于具有CAD患者的人口老龄化加重以及冠状动脉血运重建的逐步推广普及（由于技术进步和介入手术安全性的提高），顽固性心绞痛流行病学情况可能正在迅速变化中。此外，由于许多研究排除了非阻塞性CAD患者以及未对患者的微血管功能障碍进行评估，这可能导致顽固性心绞痛比研究数据显示的更为普遍。
有关RAP患者预后的可靠证据表明其临床结局与一般稳定型CAD患者相类似，1年死亡率为3.9％，在长期随访中的高存活率（77.6％的患者在9年随访时仍然存活）也更加凸显了临床中共存在较大的控制缓解症状、改善生活质量的需求。
在治疗方面，难以克服的安慰剂效应是阻碍顽固性心绞痛相关临床试验大规模开展的重要因素，但目前已经有许多研究显示多项新兴的治疗技术或许适合并能够有效改善顽固性心绞痛患者的生活质量。下面将对这些方法进行详细阐述，相信能够给我国的心血管临床工作者带来启迪。
冠脉或心肌内注射转基因药物促进血管再生
除了经皮冠状动脉介入、外科搭桥手术以及传统抗缺血药物治疗外，还有多种新型改善心肌灌注的治疗手段正在试验当中。利用生物制剂刺激心肌血管生成就是近年来研究的热点之一，通过转基因质粒或病毒载体在冠状动脉内或心肌内注射血管生成因子的试验正在积极进展中。试验中利用的血管生成因子主要包括血管内皮生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子。
此前通过微创开胸手术在缺血性心肌中注射编码了VEGF-A（phVEGF165）的裸质粒DNA的开创性试验已经得到了可喜的结果，研究者们正在进一步探究创伤更小的VEGF-A给药方法，例如通过经皮导管心肌内注射，以及如何实现更高的基因转移效率，如使用腺病毒载体。
此外有研究提出，VEGF-DDNDC比传统的VEGF-A更加安全可行，作为新被发现的VEGF家族成员，可同时刺激血管生成和淋巴管生成，并且促炎、促心律失常的作用小于VEGF-A。在早期的安慰剂对照的随机试验KAT301中，研究者将30名RAP患者随机分配到VEGF-DDNDC心肌内注射组和安慰剂心肌内注射组。PET-CT的结果显示，与安慰剂相比，VEGF-DDNDC心肌内注射组的3个月和12个月的心肌灌注储备显著提高，并且高脂蛋白（a）水平较高的患者具有更明显的获益；并且在VEGF-DDNDC心肌内注射组中，患者的CCS分级和生活质量得到了显著改善。
在成纤维细胞生长因子方面，RAP患者中应用成纤维细胞生长因子的AGENT和AGENT-2研究的早期经验显示出成纤维细胞生长因子有降低心肌缺血的趋势，而两项研究均因中期分析未能发现显著疗效而中断。但是，这两项试验的汇总结果显示，女性受试者的运动时间、ST段压低时间、心绞痛持续时间和CCS等级方面有明显的改善。
总之，小型研究提示了基于基因转移的促血管生成的治疗手段的潜在获益。但是迄今为止，尽管没有出现严重的安全性问题，却一直未能有大规模的临床试验给出更加积极的结果。目前还有三项正在进行的临床试验（AdVEGFAll6Aþ: NCT01757223; Ad5FGF-4: NCT01550614, [ASPIRE study] and NCT00438867 [AWARE study]），可能有助于得出有关该疗法的明确结论。
基于细胞的血管再生治疗
上述的生长因子+转基因的治疗方法争议不断，另一方面，基于细胞的血管再生治疗也同样引发热议。既往研究显示，自体CD34þ骨髓来源的内皮祖细胞有很强的促体内血管生成特性，而循环中的CD34þ细胞水平与CAD的严重程度、机体功能和心肌梗死后的不良预后以及总生存率呈负相关关系。还有动物模型试验中发现CD34þ与改善心肌功能、减少纤维化和促进血管生成相关。
最近的一项在体的ACT-34试验的I和II期中应用了CD34 +细胞冠状动脉内注射的技术，研究者分别将24例和167例RAP的CAD患者随机分组接受心肌内自身CD34þ注射或安慰剂注射治疗，为CD34þ细胞促血管再生的治疗方法的可行性、安全性和临床有效性提供了证据。
有荟萃分析纳入了3项CD34þ细胞相关的随机试验（总共304例患者），分析结果，CD34þ细胞治疗组的运动能力得到了明显改善，3到12个月心绞痛发作频率显著降低，并且降低了2年全因死亡率。
在另一项纳入了38例左心功能不全患者的双盲的1期临床试验中，冠状动脉内注射CD34þ细胞疗法也得到了相似的结果。
冠脉窦加压减速器改善心肌血流分布情况
Beck等人最早在1955年就首先提出了通过增加冠脉窦的压力改善心肌血流在缺血部位心肌的分布情况，这一开创性的想法为经皮冠脉窦减速器（Neovasc Inc., Richmond B.C.,Canada）的研发提供了理论依据。
Neovasc Reducer（Neovasc Inc., Richmond B.C.,Canada）是一种可通过经皮球囊扩张的不锈钢沙漏形支架，旨在造成冠脉窦的局部狭窄，从而增加冠状静脉压力。减速器的设计适用于大多数患者的解剖结构，器械的主要结构一个为预先安装在定制的沙漏形气球导管上的减速支架。
在正常人群中，运动时交感神经介导的心外膜下血管收缩有利于血液流向心内膜血管，但是在CAD的患者中，这一过程处于功能失调状态；此外，左心室舒张压的升高还会压迫心内膜下小血管，进一步加重缺血。这也是CS减速器的工作原理，减速器植入后静脉压的缓慢升高会增加小静脉和毛细血管的压力，促进冠脉内的血液重新分配，重建正常的心内膜/心外膜血流量比值。
2007年的一项在15例RAP患者中进行的关于CS Reducer的首次人体实验发现，围手术期和术后11个月内均无严重不良心脏事件发生，1年和3年的随访结果均显示接受CS Reducer治疗后平均CCS等级明显减低；更重要的是，有10位患者完成了12年的随访，结果显示器械仍然保持通畅。
双盲安慰剂对照的COSIRA试验将104例RAP患者按1：1的比例分配至CS减速器植入组或假手术组，结果显示CS减速器可明显改善症状并提高生活质量。
最近，还有来自真实世界的多中心数据证实了该手术的安全性和有效性，其手术成功率超过98％，无严重的围手术期并发症，随访1年和2年的症状缓解率始终保持在70％至85％。
值得注意的是，在减速器植入后进行的应激性心脏磁共振的相关研究表明，减速器可帮助改善心肌灌注以及改善患者的左心室功能，这或许是其能够减轻心绞痛症状的关键原理。
增强型外部反搏（EECP）是一种无创、非侵入性装置，旨在通过诱导动脉舒张期逆行血流改善冠脉灌注。它由三对充气袖带组成，袖带在舒张早期从远端到近端依次以约300 mm Hg的压力间歇性地挤压小腿、大腿和臀部，并在心脏收缩期前放气减压。标准治疗方案为1天1小时，每周5天，共7周。其可改善的冠状动脉舒张期的灌注，进一步促进毛细血管血流的重新分布和血管生成。EECP治疗后，冠状动脉切应力的增加会促进血管生成因子的释放并增加循环CD34β干细胞的水平。同时，袖带的快速收缩前减压会降低收缩期左心室的负荷，增加心输出量。
体外冲击波心肌血运重建术（ESMR）是一种旨在通过施加声能（冲击波）来改善心肌灌注的治疗方法。低能量冲击波可通过冲击波的回声传导触发多个血管生成途径之间的相互作用，促进局部血管扩张和毛细血管新生，从而增加组织的血流量。
ESMR通过带有心脏超声系统的发生器靶向作用于心肌缺血区域，通过心电图同步功能可避免在心肌复极过程中的发射脉冲，以降低触发心律不齐的风险。单个ESMR疗程通常包含1,000次冲击波，每个区域发射约100次电冲击波。该治疗方法几乎没有副作用，相对的禁忌症主要为声学窗显示不良和左心室血栓。
在小型的双盲安慰剂对照试验和真实世界的实际经验中，ESMR疗法均可减少住院次数、改善症状、提高生活质量、改善心脏功能和提高缺血阈值。
心肌激光血运重建术（TMLR）是使用激光消融术在心肌缺血区域创建跨壁通道，以恢复心肌灌注。TMLR可以通过外科手术或微创经皮手术进行。在TMLR外科手术中，通过开胸术将激光置于心外膜表面，使心室肌汽化，并形成20至40个从心外膜到心内膜的透壁1毫米通道。
多个在RAP患者中进行的外科手术TMLR的临床开放标签试验表明，该治疗方法可使得患者症状明显改善，平均围手术期死亡率为3％至5％。但是该治疗方案的获益在不同研究中得到了不同的结果。
美国国立卫生与医疗保健研究院对外科TMLR进行评估时纳入了10项试验，共计1,359例患者，受试者随机接受外科TMLR与药物治疗（7项试验）或CABG（2项试验）。结果显示，TMLR改善了5个月、6个月和12个月随访时的CCS心绞痛分级，但是没有明显的客观证据表明可以改善心肌灌注。
在将TMLR与药物治疗进行比较的7项试验中，外科TMLR导致死亡率显著增加（OR：2.85；95% CI：1.08-7.69），12个月心肌梗塞率增加（6%比2%），术后心脏衰竭的风险增加（34%vs. 0%），以及血栓栓塞事件的增加（10%vs. 3%）。
DIRECT是一项对照的探究经皮激光心肌血运重建是否改善严重冠心病患者心绞痛症状的双盲随机安慰剂对照试验，其结果显示，与假手术相比，对经皮TMLR并未带来明显获益。因此，目前欧洲指南不建议使用手术TMLR和经皮TMLR（III类推荐），而美国心脏病学会/美国心脏协会关于稳定CAD的指南中仍然提出了IIb类的推荐建议。
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策划：刘 巍 严道医声网
内容提供：刘 巍 席子惟
文字校对：张晓静
后期制作：蒋京花