正如万物周而复始的自然法则，经过数十年的变迁，瓣膜性心脏病（VHD）又重新登上了心血管领域的舞台中央。
随着社会人口学的变化和人口老龄化发展（退行性疾病的患病率不断提高），影像学的进步以及对经导管介入治疗技术的关注（在一系列具有里程碑意义的临床试验的支持下）吸引了越来越多的临床医生、研究人员、工程师、设备制造商和投资商到这个领域中来，也改变了临床治疗的格局。
从多种意义上讲，2019年是VHD飞跃之年。
流行病学趋势
在28个国家/地区的222个中心进行的EURObservational Research Program VHD II调查展示了VHD人口结构的变化及其对临床治疗的影响¹，研究对7247例VHD患者（包括4483例住院治疗，2764例门诊患者）进行了登记注册。
与2005年进行的类似调查相比，主要发现包括：VHD患者的年龄上升²，主动脉瓣疾病患者的治疗更符合指南（对于二尖瓣疾病患者通常转诊进行干预要更晚些），以及经导管介入治疗的比例逐渐增加（主动脉瓣狭窄 39％，二尖瓣关闭不全17％）。
影像诊断
多模态影像对于VHD的初步诊断、疾病进展监测（瓣膜病变和相关心肌重塑反应）、制定经导管治疗和手术干预的计划以及随后的随访至关重要。
瓣膜
超声心动图仍是VHD的一线影像学检查方法。
一项对AS患者超声心动峰值和平均流速在不同观察者间进行的可重复性（在25位不同的观察者间进行的20次超声心动图检查）研究显示：与主动脉瓣狭窄患者的平均压差测量相比，峰值流速的可重复性更高（变异系数）（10.1比18.0％；P<0.001）。研究表明峰值流速应该是作为主动脉瓣狭窄进展随访的首选指标³。峰值流速>5m/s，射血分数<60％的无症状患者死亡率增加（即使在主动脉瓣置换之后），存在这些高危因素的患者应考虑早期干预⁴ 。
当超声心动图测量结果不一致时，欧洲心脏病学会（ESC）指南建议使用计算机断层扫描（CT）的钙化积分来评估主动脉瓣狭窄的严重程度⁵。该领域的进展包括对瓣膜钙化的最佳评分系统⁶，一项大型的国际多中心研究证实了该方法的诊断准确性及对疾病进展和临床事件发生的预测能力。
使用氟化物作为钙化活性标记的正电子发射断层扫描（PET）成像，可以在超声心动图或CT显示之前就检测出早期的生物人工瓣膜退化（图1)。的确，一项研究表明生物人工瓣膜瓣叶对示踪剂摄取增加经组织学验证可以作为瓣膜变性的标记，并且是未来瓣膜功能障碍的唯一独立预测因子⁸。然而，将这些发现整合到临床实践中的潜力仍然不确定。
心肌
越来越多的研究使用新型超声心动图和心血管磁共振（CMR）方法研究VHD继发的心肌损害。
例如，在原发性二尖瓣关闭不全（MR）中，通过CMR识别出的心肌纤维化与室性心律失常的发生率增加密切相关，同时超声心动图总体纵向应变受损（阈值>20.6％）与受试者术后长期不良预后相关¹⁰。使用斑点追踪超声心动图评估630名主动脉瓣狭窄患者左心室机械分散对预后的影响，（每增加10ms，全因死亡率值[风险比（HR）1.10（95％置信区间，CI 1.04–1.15）；P<0.001]¹¹。同样，心内膜，心肌中部和心外膜纵向应变能力下降可预测211例严重主动脉瓣狭窄患者的症状状态，而心内膜纵向应变可独立预测心血管疾病的死亡率¹²。扩展这一概念，对735例无症状的中度或重度主动脉狭窄患者的心脏损害进行超声心动图四阶段分级系统可以较标准的临床变量提供更多的有关临床预后的信息¹³。
心肌纤维化是主动脉瓣狭窄左心室功能失代偿的主要原因，可通过CMR方法直接观察¹⁴。AS诊断一旦建立，纤维化进展迅速，且在瓣膜置换后仍会持续存在，并与长期预后不良相关(图2)¹⁵·¹⁶。
正在进行的EVOLVED试验（NCT03094143）将确定对无症状严重主动脉瓣狭窄伴有早期纤维化的患者尽早进行外科主动脉瓣置换术（SAVR）及经导管主动脉瓣植入术（TAVI）是否可以改善其临床结局。
医学治疗进展
与其他主要的心血管疾病不同，VHD缺乏行之有效的治疗方法。
目前许多研究致力于确定新的治疗目标，特别是主动脉瓣狭窄的患者。在367 703例英国BIOBANK的参与者中，肥胖与主动脉瓣狭窄的风险增加相关，因此研究强调了减轻体重作为预防策略的潜在重要性¹⁷。
临床研究也强调了血小板活化在主动脉瓣狭窄进展中的作用¹⁸，而 Lp（a）与主动脉瓣钙化增加、主动脉瓣狭窄进展加快以及介入或死亡的风险增加有关¹⁹，是极有希望的治疗目标。由于他汀类药物可增加 Lp（a）²º，个体化的治疗可能有一定的必要性。
钙化是主动脉瓣狭窄的进展的主要驱动力，也是新型影像技术和潜在治疗策略的研究方向。譬如正在进行的SALTIRE II（NCT02132026）和BASIK II（NCT02917525）随机对照试验²¹。一项针对超过100万名受试者的瑞典人群研究证实，主动脉瓣狭窄与慢性肾脏疾病之间存在关联，这可能与钙和磷盐代谢改变有关²²；一项针对2785例患者的非随机研究表明，在TAVI之后，使用肾素-血管紧张素系统抑制剂可显著降低左心室容积、心肌肥厚和心血管死亡率²³，目前需要随机对照试验证实。
经导管介入治疗
主动脉瓣
在2019年，低手术风险患者经导管主动脉瓣植入术的两项里程碑式试验发表后，TAVI的重要证据缺口得以弥合²⁴·²⁵。
PARTNER 3试验是在手术低风险患者进行的比较TAVI和外科主动脉瓣置换术（SAVR）的随机对照试验²⁴ ，1000例症状严重的低风险AS患者随机分为SAVR或TAVI两组，TAVI组使用球囊扩张式Edwards SAPIEN 3经导管心脏瓣膜（THV）。试验排除了二叶瓣畸形或高风险解剖特征的患者。研究主要终点为死亡、中风或再次住院的联合终点在治疗人群中的非劣效性和优效性。1年时，TAVI组的主要终点显著低于SAVR组（8.5％vs.15.1％，非劣性P<0.001；HR 0.54、95％CI 0.37-0.79；优效性 P=0.001），主要是由于再次住院率降低所致。主要血管并发症、新的永久性起搏器植入或轻度瓣周漏的发生率无明显差异。
同样，在 Evolut低风险试验中²⁵，1468例低手术风险有症状的严重主动脉瓣狭窄患者随机分为SAVR或TAVI组（自膨胀式CoreValve，Evolut-R或Evolut Pro THV，Medtronic，美国）。24个月时，TAVI组的主要终点（死亡或致残性中风的复合终点）的发生率为5.3％，而SAVR组为6.7％[差异-1.4％；95％贝叶斯可信区间差（BCI）-4.9 至 2.1;非劣性的后验概率> 0.999]。TAVI患者的30天致残性中风发生率较低（0.5％比1.7％；95％BCI-2.4至-0.2），急性肾功能损伤和房颤发生率较低（0.9％对2.8％; 95％BCI-3.4 至-0.5）（7.7％比35.4％；BCI为95％-31.8至-23.6），但中度或重度主动脉反流和起搏器植入的发生率较高（3.5％vs.0.5％；P<0.05）（17.4％vs.6.1％；95％BCI 8.0-14.7）。
以上的两个研究再加上以前的里程碑研究，在各个手术风险类别中充分地建立了TAVI和SAVR的证据，确立TAVI作为严重主动脉狭窄的治疗方法不再取决于手术风险。
此外，涵盖了整个手术风险范围的纳入七项随机试验8020名患者的荟萃分析显示：与SAVR 相比，TAVI的1年全因死亡率显著降低（HR 0.88，95％CI 0.78–0.99，P=0.03），中风风险明显下降（HR 0.81，95％CI 0.68–0.98，P=0.03;)(图3)²⁶。德国国家主动脉瓣置换注册数据库（GARY）的分析表明，TAVI已经成为AS各个手术风险层患者的常规治疗。
一项比较14487例SAVR患者和6062例的TAVI患者的低手术风险研究显示：与SAVR相比，TAVI的住院期间及30天生存率更高（分别为98.5％对比97.3%P=0.003;98.1％对比97.1％，P=0.014）。
如何在TAVI和SAVR之间进行选择？
其依据已经不再是手术风险。现在，心脏小组应权衡临床和解剖学特征，确定经股TAVI替代SAVR作为有症状的严重主动脉瓣狭窄的默认治疗方法，制定AS患者的个体化最佳治疗选择。
未来的研究将需要解决目前尚存的一些不确定因素以进一步改善预后，包括：
·评估年轻和无症状患者的TAVI（上述低危试验的患者平均年龄为74岁）
·评估使用预定义的临床和超声心动图评估方法以评估THV耐久性（在大型随机对照试验中进行的5年随访已证实与SAVR相比结构瓣膜退化率低，但仍需要长期数据和大量患者的进一步验证）²⁸⁻³¹
·对主动脉瓣二叶瓣畸形疾病和伴发冠状动脉疾病进行更详细的评估，从而减少永久起搏器的植入
·确定抗栓治疗的最佳短期和长期方案
·制定瓣膜中心的行业规范及技术标准以保证临床结果与预后同随机对照试验相一致³²
中风和经导管主动脉瓣植入
中风是TAVI罕见但可能具有破坏性的并发症，会影响生活质量、独立生活能力和生存。
脑保护装置（CPD）旨在通过在TAVI手术过程中捕获或分流碎屑来减少脑栓塞的风险。患者水平倾向匹配分析包括SENTINEL US IDE研究³⁴，CLEAN-TAVI研究³⁵，和SENTINEL-Ulm研究³⁶。结果表明，与无保护措施相比，具有双重过滤器CPD TAVI与无保护措施的卒中发生率显著降低（1.9％比5.4％）。
然而，此汇总分析包含来自非随机研究的数据³⁶，大型随机试验尚未显示使用CPD可显著降低中风。
不同经导管主动脉瓣植入装置的比较
目前缺乏直接比较不同TAVI装置的数据。
在739例AS患者中的SCOPE I研究³⁷将自膨胀的Symetis ACURATE Neo瓣膜（美国波士顿科学公司）与SAPIEN 3球囊扩张瓣膜（美国爱德华兹生命科学公司）进行了随机比较。主要终点包括：全因死亡率，任何中风，危及生命或致残性出血，主要血管并发症，需要干预的冠状动脉阻塞，急性肾损伤，因瓣膜相关症状而重新住院治疗或充血性心力衰竭，由于中等或严重的人工瓣膜反流及瓣膜狭窄需要再次干预），其在ACURATE Neo和SAPIEN组分别为24% （87）及16%（60）。ACURATE Neo没能达到非劣效性标准[绝对风险差异7.1％（95％CI 的 12.0％），P=0.42]，并且次要分析显示了SAPIEN 3 THV的优越性（95％CI的风险差异），-1.3至-12.9％；P=0.016。主要是由于急性肾损伤发生率较低[3（0.8 ％）比11（3％）]和中度或严重的人工主动脉瓣关闭不全更低[10（2.8％）vs.34（9.4％）]。
比较自扩张式Evolut（美国Medtronic）和球囊扩张式SAPIEN的相似研究SCOPE II正在进行，期待结果的报道。
外科小生物瓣中瓣中瓣的TAVI
在外科小生物瓣膜中进行瓣中瓣的TAVI可以增加死亡风险。在这种情况下实施瓣膜裂开技术（BVF）可以改善残余压差。
在75人参与的多中心注册研究中，THV植入后（而不是之前）立即进行BVF时，血流动力学结果改善（8.1±4.8 mmHg vs. 16.9±10.1mmHg；P<0.001 ），没有出现主动脉根部破裂或观察到冠脉阻塞。小生物瓣膜TAVI中的应用这一新兴概念和相关的BASILICA技术³⁹（冠脉阻塞高危患者中电灼致生物瓣膜撕裂）需要与外科再次手术进行比较。
二尖瓣
COAPT⁴º及MITRA-FR⁴¹是对尽管有药物治疗，但仍然存在症状性HF的中重度二尖瓣反流（MR）患者中使用MitraClip装置进行经导管缘对缘修复的安全性和有效性进行评估的随机对照试验。
两个研究结果的冲突引发了广泛讨论，近20篇社论文章试图分析研究之间细微差异（表1）及其在临床实践中的实施情况⁴²。同时，两项研究的延期观察表明，MITRA-FR的24个月的随访结果没有变化，MitraClip植入对全因死亡率或HF住院无影响。
但在3年的随访中，COAPT研究对死亡及心衰再住院的影响则更加显著[死亡和HF再次住院的复合终点58.8％vs.88.1％，HR 0.48（95％CI 0.39-）⁴⁴ ，一个可能的解释是左心室舒张末容积及有效反流口面积成比例及不成比例的MR⁴⁶，这种比例在左心室不同步或乳头肌功能障碍患者中失调，由此可以解释两个试验之间的差异并等待前瞻性验证。
COAPT在2年时的成本效益分析证实，总体干预成本较高（73 416美元对38 345美元，P<0.001；主要与MitraClip设备的价格有关），但根据当前在美国的门槛而言，经济价值是可以接受的（增量成本效益比率每生命年增加40 361美元，质量调整每生命年增加55 600美元）⁴⁷。
MitraClip缘对缘修复已有大规模的临床经验（>100 000名患者）和结果数据，Carillon MitralContour系统（Cardiac Dimensions，美国华盛顿州柯克兰）在接受指南指导药物治疗的患者中也进行了随机及假手术组对照研究（REDUCEFMR）⁴⁸。在12个月时，使用此系统进行间接瓣环成形术使MR反流量（主要终点）显著下降并伴有左心室容积减少。且6分钟步行及 美国纽约心脏病协会（NYHA）分级功能改善。但是，该试验针对临床终点没能达到足够效力，MR减少程度（22%）未能达到MitraClip缘对缘修复术后的MR减少水平60-70%⁴⁹。
同时，继发性二尖瓣关闭不全手术治疗的支持证据仍然很少。二尖瓣瓣环成形术是外科二尖瓣修复最常用的技术，短期能够降低MR，改善症状，逆转左心室重构。
尽管最近单中心研究报道10年随访MR的复发率较低（28％），但这些结果是否持久，是否能降低死亡率仍不清楚⁵º。需要进一步的高质量研究，以完善此高危人群中各种药物和介入治疗方案的选择标准。在目前的证据基础之外，还需要探索 MitraClip的其他适应证，并研究其他经导管装置（瓣膜成形术，联合修补技术，瓣膜置换等）的角色。
三尖瓣
三尖瓣疾病的经导管策略仍处于早期阶段。
解剖学挑战包括瓣环大，瓣膜/瓣环的钙化不足，邻近右冠状动脉以及瓣膜组织脆弱等，目前尝试的治疗方法包括缘对缘修复，对合改进术，瓣环成形术，异位腔三尖瓣瓣膜植入术（CAVI）。尽管使用MitraClip装置的早期结果证明了其用于治疗三尖瓣反流有一定希望，但数据远小于二尖瓣介入治疗（本身数据也是有限的）⁵²,⁵³。
最近的研究表明经导管介入治疗与药物疗法相比具有潜在的优势⁵⁴，未来试验需要解决的主要问题包括三尖瓣关闭不全的早期干预是否有益，二尖瓣和三尖瓣联合手术是否可以改善手术成功率和临床结果。
肺动脉瓣
自人类首次进行经导管肺动脉瓣植入术（TPVI）以来，已有二十年的历史。目前TPVI已成为治疗肺动脉瓣狭窄的金标准。
在845例使用MelodyTM瓣膜（Medtronic，USA）进行TPVI的患者的多中心回顾性分析中⁵⁵，TPVI相关事件（TPVI 后死亡，再次手术或再次干预>48小时）的复合终点发生，每人每年发生率为 4.2％（95％CI 3.7–4.9），证实了在先天心脏病患者当中一大部分人群的手术效果。但长期随访存在感染性心内膜炎的长期风险，因此必须采取预防措施⁵⁶。
感染性心内膜炎
尽管在影像学，抗生素治疗等方面取得了进步，但针对3116例感染性心内膜炎的成年患者（156个医院，40个国家）的EURO-ENDO前瞻性登记证实了不良预后仍然存在（院内死亡率为17％，栓塞并发症为21％）。
人工瓣膜心内膜炎的诊断通常很困难，ESC指南建议在困难的情况下使用¹⁸F-氟脱氧葡萄糖（¹⁸F-FDG）PET成像⁵⁸。在173例左侧心膜的患者中，应用¹⁸F-氟脱氧葡萄糖（¹⁸F-FDG）PET成像进行诊断与预后相关主要终点的发生率显著升高（死亡，复发性心内膜炎，心衰，非计划性心血管疾病住院，新的栓塞事件）；在那些人工瓣膜感染中[HR 2.7（1.1–6.7），P=0.04]，中等强度的瓣膜摄取与新的栓塞事件相关[HR 7.5（1.2–45.2），P=0.03]⁵⁹。
结论
通过心脏内科医生和心脏外科医生之间的开放式合作，在VHD管理方面的最新进展令人瞩目。不断创新、采用多学科的心脏团队来个体化管理患者，并通过专业瓣膜中心网络合作将会进一步改善瓣膜性疾病患者的预后。
下一个迫切需要解决的问题是将这些进展向低收入和中等收入国家（VHD仍然是地方病）进行全球性推广。
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