ACC.20 | TWILIGHT：替格瑞洛单药治疗在复杂病变及DM患者PCI后应用的疗效分析

高金卯；刘巍 2020-03-31 10:41

随着新一代支架的广泛应用和手术技术的进步，PCI术后的缺血事件的风险大大降低。但与此同时出血风险引起了越来越多的关注，如何优化、简化支架植入术后的最佳抗血小板治疗方案、在充分预防缺血事件的同时降低出血风险是临床中关注的重点。对于复杂病变及糖尿病患者等高危人群，如何选择抗血小板药物的种类以及治疗时间等，都是关乎患者临床预后的重要问题。

在第69届美国心脏病学会科学年会/2020年世界心脏病学大会（ACC.20/WCC）的虚拟会议上，令人瞩目的TWILIGHT-COMPLEX及TWILIGHT-DM研究试验的最新研究结果正式公布。

一分钟读懂TWILIGHT-COMPLEX

及TWILIGHT-DM研究要点：

TWILIGHT研究是一项国际多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估PCI术后短期DAPT后替格瑞洛单抗的安全性和临床获益。

COMPLEX及DM TWILIGHT研究评价复杂病变和DM患者在PCI术后DAPI治疗（替格瑞洛联合阿司匹林）3个月的基础上，采用替格瑞洛单药治疗的效果。

与持续DAPT治疗对比，复杂病变患者中替格瑞洛单药治疗显著降低2、3、5型BARC出血风险（4.2% vs. 7.7%; HR:0.54; 95% CI: 0.38-0.76）；DM患者中替格瑞洛单药治疗显著降低2、3、5型BARC出血风险（4.5% vs. 6.7%; HR:0.65; 95% CI: 0.47-0.91）。

与持续DAPT治疗对比，复杂病变患者中替格瑞洛单药治疗对死亡、心肌梗死、脑卒中和支架内血栓发生率无显著影响（3.8% vs. 4.9%; HR: 0.77; 95% CI: 0.52-1.15）；DM患者中替格瑞洛单药治疗对缺血性事件发生率无显著影响（4.6% vs. 5.9%; HR: 0.77; 95% CI: 0.55-1.09）。

替格瑞洛单药治疗降低出血事件发生率而未增加缺血性事件风险，效果与是否为复杂病变和DM无关。

研究背景

双联抗血小板治疗（DAPT）是PCI术后降低冠状动脉缺血事件的风险的常规方法，一般采用阿司匹林和P2Y₁₂受体抑制剂联合治疗。但是，P2Y₁₂受体抑制剂长期使用或使用强效P2Y₁₂受体抑制剂会增加出血事件风险。延长DAPT可以降低缺血事件风险，但显著增加了出血率、发病率、死亡率和医疗费用。

复杂病变和DM患者是PCI术后缺血性事件的高危群体，病变越复杂，疾病越严重，风险越高。复杂病变患者及DM患者PCI术后抗血小板治疗方案的选择非常重要，必须兼顾出血和缺血两方面的风险。

在短期DAPT疗程（1~3个月）后，停用阿司匹林并维持P2Y₁₂抑制剂单药治疗的策略已表现出潜在减少出血风险的益处，尤其是强效P2Y₁₂受体抑制剂替格瑞洛单药治疗能够显著降低出血事件发生率，且不会增加缺血性事件的风险，但在复杂病变及DM患者中的效果尚不清楚。

因此，本研究对TWILIGHT研究进行析因分析，评价短期DAPT后采用替格瑞洛单药治疗在复杂病变及DM患者PCI术后的安全性和有效性。

研究方法

TWILIGHT是一项随机、安慰剂对照试验，涵盖11个国家的187个中心的患者，由西奈山伊坎医学院设计并赞助完成。

TWILIGHT-COMPLEX研究纳入标准包括：

（1）PCI术后，至少植入一个DES支架，且经系统的替格瑞洛联合阿司匹林治疗；

（2）至少一个缺血和出血性事件高风险的临床表现和血管造影特征；

（3）冠状动脉病变符合复杂病变定义。复杂病变定义为：多支病变（≥3支）、长病变（植入支架长度> 60mm）、分叉病变（≥2个）、斑块切除术后、左主干病变、冠状动脉旁路移植或靶血管慢性完全闭塞。排除标准包括：ST段抬高性心肌梗死、心源性休克、长期口服抗凝药物治疗、阿司匹林或替格瑞洛药物禁忌等。

TWILIGHT-DM研究纳入标准包括：

（1）PCI术后，至少植入一个DES支架，且经系统的替格瑞洛联合阿司匹林治疗；

（2）至少一个缺血和出血性事件高风险的临床表现和血管造影特征；

（3）年龄≥65岁、女性、肌钙蛋白阳性、ACS、既往心肌梗死、冠状动脉血管重建术或外周动脉疾病；

（4）需要药物治疗的DM和慢性肾脏疾病（GRFe<60 ml/min/1.73m²或CLcr<60 cc/min）。排除标准包括：ST段抬高性心肌梗死、心源性休克、长期口服抗凝药物治疗、阿司匹林或替格瑞洛药物禁忌等。

所有患者术后均采用替格瑞洛（90mg/次，2次/日）联合阿司匹林肠溶片（81~100mg/次，1次/日）双联抗血小板治疗，3个月后进行随访，所有入选患者均未失访、未发生严重出血/缺血事件。

受试者随机分为替格瑞洛联合阿司匹林治疗组（阿司匹林组）和替格瑞洛单药治疗（安慰剂组）。治疗1个月后电话随访，6个月及12个月后上门随访。采用人工药丸计数评价患者依从性。12个月后，在医师的指导下改为标准的抗血小板治疗方案，3个月后进行最后的电话随访。

研究主要终点为分组治疗后1年的2、3、5型BARC出血。次要终点为全因死亡，非致死性心肌梗死，或非致死性中风等。次要出血终点包括3、5型BARC出血，心肌梗死溶栓时出血；GUSTO中重度或危及生命的出血以及ISTH定义的大出血。其他次要终点包括心血管疾病死亡、心肌梗死、缺血性脑卒中以及支架血栓形成。

TWILIGHT-COMPLEX研究结果

出血事件终点

复杂病变PCI术后患者中，安慰剂组主要终点发生率显著低于阿司匹林组(4.2% vs. 7.7%; 绝对危险差值（ARD）:-3.5%; HR: 0.54; 95% CI: 0.38-0.76)。

次要出血终点发生率显著低于阿司匹林组(1.1% vs. 2.6%; ARD:-1.5%; HR: 0.41; 95% CI: 0.21-0.80)。

研究表明，替格瑞洛单药治疗在不同出血分型（TIMI, GUSTO以及ISTH）中降低出血风险的获益是一致的。同时，复杂病变和非复杂病变对出血事件终点无显著影响。

缺血事件终点

复杂病变PCI术后患者中，安慰剂组次要终点发生率与阿司匹林组对比无显著差异（3.8% vs. 4.9%; ARD：-1.1%; HR: 0.77; 95% CI: 0.52-1.15），其他次要终点发生率与阿司匹林组对比无显著差异（3.6% vs. 4.8%;ARD:-1.2%; HR: 0.75; 95% CI: 0.50-1.12）。复杂病变PCI和非复杂病变PCI对出血事件终点无显著影响。

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研究结论

TWILIGHT-COMPLEX子研究证实，与替格瑞洛联合阿司匹林相比，替格瑞洛单药治疗具有以下特点：

（1）替格瑞洛单药治疗可显著降低主要出血事件，与是否为复杂病变和出血事件分型无关；

（2）在复杂病变PCI患者中，替格瑞洛单药治疗不会增加缺血性事件的风险，同时在复杂病变定义的高危特征的个体中，替格瑞洛单药治疗不会增加缺血性事件（包括支架血栓形成）风险。

TWILIGHT-DM研究结果

出血事件终点

复杂病变PCI术后患者中，安慰剂组主要终点发生率显著低于阿司匹林组(4.5% vs. 6.7%;HR, 0.65; 95% CI, 0.47-0.91; P=0.01)；1年次要出血终点发生率显著低于阿司匹林组(1.1% vs. 3.1%; HR 0.34; 95% CI 0.19 to 0.63; P=0.001)。

研究表明，替格瑞洛单药治疗在不同出血分型（TIMI, GUSTO以及ISTH）中降低出血风险的获益是一致的。除了GUSTO分型中、重度出血外（P=0.03），所有受试者中，DM状态与出血事件终点间无显著相关性。

缺血事件终点

复杂病变PCI术后患者中，安慰剂组次要终点发生率与阿司匹林组对比无显著差异（4.6% vs. 5.9%;HR 0.77; 95% CI, 0.55 to 1.09; P=0.14），其他次要终点包括全因死亡（1.3% vs. 2.0%）、MI（3.1% vs. 4.1%）、缺血性脑卒中（0.6% vs 0.4%）、支架内血栓（0.5% vs. 0.7%）等均无显著差异。复杂病变和非复杂病变对缺血事件终点的影响无显著差异。所有受试者中，DM状态与缺血事件终点间无显著相关性。

此外，在临床净不良事件（包括3、5型出血，死亡，MI以及卒中）结果支持替格瑞洛单药治疗策略（5.4% vs 8.7%; HR 0.61; 95% CI, 0.45 to 0.82;P=0.001; interaction P= 0.004）。

研究结论

TWILIGHT-DM研究证实，与替格瑞洛联合阿司匹林相比，替格瑞洛单药治疗具有以下特点：

（1）替格瑞洛单药治疗后1年的随访中，2、3、5型BARC出血的发生率以及更严重的3、5型BARC出血的发生率分别降低了35%和66%；

（2）替格瑞洛单药治疗使一年全因死亡、心肌梗死或卒中的发生率降低23%，但差别无统计学意义；

（3）在不同严重程度的DM患者中，缺血事件和出血事件治疗效果是一致的，与治疗方法（胰岛素 vs. 非胰岛素）和临床表现无关（ACS vs. CAD）。

总结

对于具有高危临床特征和造影特征的复杂PCI患者而言，DAPT（替格瑞洛联合阿司匹林）治疗3个月后采用替格瑞洛单药治疗方案，与持续DAPT相比，明显降低了临床相关出血而不增加缺血性事件的风险。

与DAPT相比，在不增加缺血性事件的情况下，替格瑞洛单药治疗降低临床相关出血风险，其效果在DM和非DM以及复杂病变和非复杂病变患者中是一致的，为复杂病变、DM等高危患者抗血小板药物治疗策略的选择提供了循证医学证据。

本文作者：高金卯

审　　校：刘巍

（首都医科大学附属北京安贞医院）

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