严道资讯丨ω-3脂肪酸对心血管保护作用的新机制

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2020年5月 / 第四周 / 总第10期

低密度脂蛋白(LDL)控制良好的患者仍存在与甘油三酯升高相关的残余心血管风险。流行病学研究表明,空腹甘油三酯水平升高与心血管事件独立相关,对应遗传数据也支持TGRLs(甘油三酯)与其存在的因果关系。ω-3脂肪酸,如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),可降低血甘油三酯浓度,大剂量可发挥额外血管保护作用。ω-3脂肪酸通过调节T细胞分化,并产生多种前列腺素和前溶解脂质介质,促进组织损伤和炎症处理。本文将从EPA和DHA对膜结构、脂质氧化速率、炎症生物标志物、内皮功能以及组织分布的影响带你全面了解EPA的潜在获益新机制证据。


大剂量ω-3脂肪酸治疗与残余心血管风险

REDUCE-IT研究中以EPA为基础的治疗表明高纯度乙酯二十碳五烯乙酯可显著降低心血管死亡风险,包括心肌梗死、脑卒中、不稳定型心绞痛住院、或使用他汀类药物但甘油三酯水平仍高于100mg/dL的高危患者的冠状动脉血运重建。首次缺血事件下降25%(P=0.00000001),总缺血事件下降31%(P=0.0000000004),在多个预先指定亚组中具有一致益处,包括一级和二级预防。在几种不同类型的终点中,相对和绝对风险大幅降低超过了预期程度。甘油三酯降低表明EPA其他特性可能有助于获益(图1)。除了降低甘油三酯水平的作用外,EPA还具有细胞膜稳定特性,这可能在一定程度上解释了心血管疾病导致的死亡显著减少20%、心脏性猝死减少31%和心脏骤停减少48%。值得注意的是,REDUCE-IT 研究结果适用于广大高危患者,且与之前没有显示心血管益处的结果试验形成了鲜明对比。

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图1.ω-3脂肪酸的潜在心脏保护机制

REDUCE-IT研究遵循了JELIS试验(日本EPA脂质干预研究),JELIS试验表明纯化的EPA(1.8g/d)与接受他汀类药物单药治疗的患者相比,接受他汀类药物治疗的高胆固醇血症患者发生主要冠状动脉事件风险降低。在EPA组的试验中,心血管事件总体在二级和一级预防中都有一致益处。在甘油三酯水平较高(>150mg/dL)的受试者中,和低HDL-C(高密度脂蛋白胆固醇)水平(<40mg/dL),EPA治疗可使事件减少53%。


ω-3脂肪酸与甘油三酯升高患者动脉粥样硬化的进展

高剂量EPA(2-4g/d)临床研究是基于他汀类药物治疗的甘油三酯升高患者的各种生物标记物变化,提供一些可能有助于治疗的机制见解。EPA降低残余心血管风险的作用在REDUCE-IT中得到证实,对于甘油三酯升高或极高的患者,使用高纯度和质量可控的EPA制剂(2-4g/d)进行治疗。降低血液中花生四烯酸与EPA的比率、hsCRP(高敏C反应蛋白)、RLP-C(残余物样微粒胆固醇)、载脂蛋白C-III(apoC-III)和氧化低密度脂蛋白(oxLDL)浓度与安慰剂对照的比较。EPA通常以剂量依赖的方式产生这些影响。临床研究表明,EPA还影响与动脉粥样硬化相关的血管功能,如改善内皮依赖性、血管扩张、膜稳定性、减少炎症、限制与诱发血栓倾向相关的斑块特征等。在较低甘油三酯水平下,混合N3-FA配方也不会升高LDL。通过各种机制,TGRLs可促进血管功能障碍和动脉粥样硬化(图2)。饱和脂肪酸,如棕榈酸可通过NLRP-3促进炎症反应活化,导致促炎细胞因子IL(白细胞介素)-1β和IL-18的活化形式。47项临床试验测试了其他降低甘油三酯的药物(如非诺贝特或烟酸)与单独使用他汀类药物相比,联合使用他汀类药物并未显示出显著的心血管益处。没有前瞻性地纳入甘油三酯水平升高的患者,是这些试验一个重要的限制。

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图2.TGRLs(富含甘油三酯的脂蛋白)的致动脉粥样硬化途径

除了对LDL水平的影响外,含有EPA和DHAc的制剂在降低hsCRP方面似乎有所不同。处方EPA可降低甘油三酯升高患者的hsCRP,与更有效的他汀类药物联合使用可增强这一效果。EPA和DHA的组合还可降低ApoC-III的水平,ApoC-III的降低将通过几种机制降低甘油三酯水平,包括减少对脂蛋白脂酶的抑制。EPA还抑制血小板的活化和聚集,同时降低平均血小板计数,对抗血栓均能起到一定作用。


EPA和DHA产生调节炎症的生物活性脂质

动脉粥样硬化涉及适应性和先天性免疫反应的炎症机制。N3-FAS产生信号分子,可以减少不同组织和血管床的炎症。EPA和DHA形成保护心脏和抗血栓的代谢产物血栓素A3/前列环素。相反,N6-FAS形成血栓素A2,这是一种促进动脉粥样硬化血栓形成的血小板活化剂。N3-FA与N6-FA竞争Cox(环氧化酶)从而限制了这些强有力的促凝集和血管收缩介质的产生,尽管N6-FAS和促炎信号分子之间存在这种联系。


ω-3脂肪酸和他汀类药物改变内皮功能

EPA对心血管疾病或其风险患者的动脉硬化产生有利影响因素,包括患有糖尿病或正在接受他汀类药物治疗者。最近研究调查了N3-FAS和他汀类药物对培养的人内皮细胞的联合作用。EPA和阿托伐他汀的联合使用以DHA或他汀类所不具备的方式减少了由氧化低密度脂蛋白(oxLDL)或高糖触发的内皮功能障碍。EPA和阿托伐他汀之间良好的抗氧化相互作用可能与共同的机制有关。尽管EPA或阿托伐他汀显示出各自的益处,在单独或与oxLDL共同暴露于高浓度葡萄糖的条件下,它们的组合不会增加生物利用度。


ω-3脂肪酸对膜流动性的影响

在血管平滑肌细胞和巨噬细胞的细胞膜中,胆固醇的过度积累会促进细胞膜中由胆固醇水合物双层组成的独特脂质区域的形成。这样的胆固醇结构域可能促进细胞外胆固醇结晶的形成是动脉粥样硬化斑块的标志,氧化应激和高糖也可以刺激胆固醇膜域,而不依赖于脂质的变化。这种影响取决于葡萄糖浓度,而不适用于另一种单糖(甘露糖)的等渗透浓度,这可能是由于葡萄糖能够促进ROS生成。在使用模型膜的体外研究中,EPA由于其抗氧化活性,在药理学相关浓度下抑制葡萄糖诱导的胆固醇结晶结构域形成。其他降低甘油三酯的药物和维生素E都不能复制这种作用。因为它们不抑制胆固醇结构域的形成或干扰膜脂的氧化修饰。这些发现表明,EPA具有特定的碳氢化合物长度和数量的双促进优先嵌入膜双层的烷基链核心的键,在那里它抑制胆固醇结构域的形成。相反,DHA较长的碳氢化合物长度促进了膜的快速异构化或构象变化,而EPA保持了更有序的膜结构。这些构象差异导致DHA与EPA相比,改变了胆固醇的正常分布,甚至促进了膜胆固醇结构域。

因此,基于EPA的疗法在降低心血管风险方面取得了重大进展,增加了他汀类药物提供的保护。它证明了高剂量的高纯度EPA乙酯、二十碳五烯乙基等在心血管死亡、心肌梗死、卒中、不稳定心绞痛住院方面提供了巨大的相对和绝对风险降低,以及尽管使用了他汀类药物,但甘油三酯水平仍高于约100mg/dL的高危患者的冠状动脉血运重建。其他几种药物正处于评估的早期阶段,对甘油三酯等生物标记物的效果很有希望(图3)。

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图3.心血管残余风险管理的临床进展

在既往心肌梗死患者中,CANTOS研究发现通过使用靶向抗炎方法可使MACE(主要心血管不良事件)减少15%,验证了炎症在引发缺血事件中的关键影响。COLCOT研究使用秋水仙素也证实了抗炎可以提高心血管效益,使MACE降低23%。因此,N3-FAS在动脉粥样硬化机制方面的其他潜在差异值得进一步研究,这些试验有助于了解降低甘油三酯对心血管结果的影响。


参考文献

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