QUARTET USA研究是全球QUARTET计划的一部分，是一项II期随机对照研究，旨在比较应用含超低剂量四种药物的单片复方制剂（四联疗法）的高血压管理策略与从单一药物开始的高血压管理策略的有效性与安全性。

本研究纳入血压升高（未经治疗SBP 140-179mmHg或DBP 90-109mmHg或接受单一药物治疗SBP 130-159mmHg或DBP 85-99mmHg）且无基础心血管疾病的成年患者。1:1随机分为两组，干预组给予超低剂量四联疗法（LDQT，包括坎地沙坦2mg、氨氯地平1.25mg、吲达帕胺0.625mg和比索洛尔2.5mg），对照组予坎地沙坦8mg。在6周随访中，两组的血压＞130/80mmHg的受试者可每日添加开放标签氨氯地平5mg。主要终点是12周时诊室收缩压与基线相比的平均变化。次要终点包括舒张压与基线相比的平均变化、自我报告的依从性和与健康相关的生活质量。安全性终点包括发生严重不良事件、相关药物不良反应和电解质异常。

图1. 研究流程

图2.患者筛选流程

由于疫情等因素的影响，研究一共纳入62例受试者。平均年龄为52岁，45%为女性，55%的家庭年收入低于25,000美元。两组的基线平均血压接近。6周时，19%(6)的干预组受试者和53%(16)的对照组受试者服用了5 mg的氨氯地平。12周时，干预组未调整的平均血压为121.2（11.9）/73.2（8.9）mmHg，对照组为124.2（12.6）/77.0（7.7）mmHg。校正的收缩压和舒张压差异的模型估计为：-4.8 mm Hg （95%CI -10.7至1.2）和-4.9 mm Hg（95%CI -8.6至-1.1）。

干预组发生两起不相关或不太可能相关的严重不良事件，对照组为0起。干预组发生了8起（25%）可能或较大可能相关的不良事件，对照组发生了3起（10%）。但干预组停药的发生率较低。

表1. 入选患者基线特征

表2. 研究结果

表3. 安全性与耐受性数据

高血压的控制与达标长期以来是一项颇具挑战的课题。自由联合用药策略与固定复方制剂一直被积极探索，被认为有助于改善血压控制、减少不良反应。各国近年的指南均推荐联合用药可以作为部分高血压患者的首选初始治疗方案。然而，既往的研究多关注两种药物的联合，而对更多种药物的联合探索较少。QUARTET系列研究进行了一种新的尝试：超低剂量的四种药物的联合治疗。本研究（QUARTET USA）显示，四药超低剂量联合治疗组12周时的舒张压降低幅度大于单药标准剂量组，而收缩压也有明显的降低幅度更大的趋势（没有统计学显著意义的原因很有可能是由于样本量较小），而且12周时加用氨氯地平的比例较低。说明四药超低剂量联合治疗能有效的控制血压，实现较高的血压达标率。

本研究的目标血压为130/80mmHg，如果以140/90mmHg为目标的话，达标率应该更高。实际上中国在多年前就开发了具有类似理念的降压0号，也取得同样的效果。只是在新时代选用了更具有循证证据的药物。但是相关组合药物的剂量或许还值得探索，比如坎地沙坦和氨氯地平的剂量是否可以适当增加，这样或许能够使得更多人单用一个药物即可达标。但是我们也看到四联治疗组SAE的发生率增加，尽管可能与药物无关，但是四联治疗的安全性应进一步关注。

除美国外，全球QUARTET计划还包括澳大利亚、荷兰和日本等。2021年，澳大利亚QUARTET结果发布（Chow CK, et al. Lancet. 2021; 398(10305):1043-1052）。研究共纳入591名受试者，300名受试者随机至四联治疗干预组，291人随机至初始标准剂量单药治疗组。与对照组相比，12周时干预组收缩压平均多降低6.9 mm Hg（95%CI 4.9-8.9；p<0.0001），血压控制率更高（76% VS 58%， RR 1.30，95%CI 1.15-1.47；p<00.0001）。在52周时，干预组平均收缩压仍较对照组低7.7mm Hg（95%CI 5.2-10.3），血压控制率仍更高（81% VS 62%；RR 1.32，95%CI 1.16-1.50）。安全性方面，不良事件相关治疗退出率无差异（干预组4.0% vs对照组2.4%；p=0.27）。这些结论和本研究基本一致。