苏欣 王焱
厦门大学附属心血管病医院
低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）已经明确是动脉硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的重要致病因素之一。PCSK9抑制剂为针对PCSK9蛋白设计的单克隆抗体，用于抑制PCSK9的活性，减少LDL受体的降解，从而降低血浆LDL胆固醇（LDL cholesterol，LDL-C）水平。2019年，已有指南推荐：极高危ASCVD患者血浆LDL-C水平应较基线降低≥50%且＜1.4 mmol/L，若患者在2年内经历第2次主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），推荐考虑LDL-C＜1.0 mmol/L；当患者在最大耐受剂量他汀联合胆固醇抑制剂（如依折麦布、海博麦布等）治疗下，LDL-C水平仍不能达标时，推荐加用PCSK9抑制剂。
2022年11月，在AHA 2022上公布的对FOURIER和FOURIER-OLE研究的数据进行二次分析结果，强调了较低的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平（即便LDL-C水平＜20 mg/dL），与主要疗效终点（心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定心绞痛住院或冠脉血运重建组成的复合终点）及关键次要疗效终点（心血管死亡、心肌梗死或卒中组成的复合终点）的较低风险之间存在单调正相关关系。严道医声网特邀厦门大学附属心血管病医院王焱教授介绍该研究概况并进行点评，肯定了早期启动、长期降脂在ASCVD患者中的重要作用，强调了“LDL-C水平低一点，则好一点”这一概念。
研究背景
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）公认的危险因素。然而，最佳LDL-C水平与长期预后的关系仍然未知。本研究通过对FOURIER和FOURIER-OLE研究的数据进行二次分析，进一步评估LDL-C水平与远期心血管预后之间的相关性。
研究方法
在FOURIER研究中，27,564名稳定型ASCVD患者被随机分配到依洛尤单抗组和安慰剂组，中位随访时间为2.2年；在FOURIER-OLE研究中，上述患者中有6,635人转入开放标签扩展阶段，即均接受依洛尤单抗治疗（无论FOURIER研究中的初始分配如何），中位随访5.0年。对FOURIER和FOURIER-OLE研究的患者进行预设的二次分析，在最长达8.4年的随访中，分析了患者达到的LDL-C水平（共26,334名患者）和后续心血管结局发生率之间的关系。与患者达到的LDL-C水平相关的基线因素通过多变量模型进行了校正。
研究结果
总体上，有3499名（13%）、6836名（26%）、3575名（14%）、2559名（10%）、6189名（23%）和3676名（14%）患者的LDL-C水平分别达到了<20 mg/dL、20-40 mg/dL、40-55 mg/dL、55-70 mg/dL、70-100 mg/dL以及≥100 mg/dL。在77,000患者随访过程中，较低和极低的LDL-C水平（包括<20 mg/dL），与主要疗效终点（心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定心绞痛住院或冠脉血运重建组成的复合终点）的较低风险之间存在单调的正相关关系（图A），与关键次要疗效终点（心血管死亡、心肌梗死或卒中组成的复合终点）的较低风险之间存在单调的正相关关系（图B）（经多变量校正后，两终点P值均<0.0001）。
图A
图B
研究结论
长期来看，较低的LDL-C水平（包括LDL-C<20 mg/dL）与较低的心血管事件发生风险存在单调的正相关关系，LDL-C水平越低，远期心血管结局越好。
王焱教授点评
低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）已经明确是ASCVD的重要致病因素之一。LDL在动脉壁内修饰、蓄积，导致动脉粥样硬化斑块的形成和进展，斑块侵蚀、破裂进一步引起心血管事件的发生。因此，降低血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL cholesterol，LDL-C）是防控ASCVD风险的首要干预靶点，通过调脂治疗降低LDL-C并维持在较低水平，能够稳定和逆转斑块，从而降低ASCVD患者的心血管风险。
FOURIER-OLE研究包括迄今为止暴露于PCSK9抑制剂治疗时间最长的患者。之前公布的结果已证实：与延迟开始治疗相比，依洛尤单抗长期降低LDL-C可维持8年以上时间，且安全耐受性良好，并导致心血管事件的进一步减少。另外，FOURIER-OLE研究为我们带来了迄今为止随访时间最长的PCSK9抑制剂研究数据，为临床实践带来重要信息。本次AHA公布的结果，更加有力的说明了“LDL-C水平低一些更好”这一概念，并让强化降脂成为共识。此前多项流行病学调查及遗传学研究[1-2]为“胆固醇理论”提供了理论基础，证实了高LDL-C水平与ASCVD发生发展高度有关。过去的20-30年，随着人们对LDL-C水平与远期心血管预后关系认知的不断更新以及新药的研发和循证医学证据的积累，降脂治疗中的LDL-C靶标不断下调。从4S研究[3]到IMPROVE-IT[4]研究，再到首个PCSK9抑制剂——依洛尤单抗的心血管结局研究：FOURIER研究[5]，一系列的循证证据进一步证实了LDL-C水平低一些更好。FOURIER研究中，即便将LDL-C水平降至40 mg/dL（1 mmol/L）以下，仍能继续观察到心血管获益[6]。而本研究也进一步验证了“LDL-C低一点好一点”的血脂管理理念。从本研究结果可以看出，将患者LDL-C水平降至＜20 mg/dL的极低水平，患者的远期心血管事件发生率也更低一些。
总之，FOURIER-OLE研究明确证实了中位随访超过7年的长期依洛尤单抗治疗既安全又耐受性良好，心血管获益确切；更早开始依洛尤单抗治疗强化降低LDL-C与未来几年心血管获益的持续增加有关，因此我们主张尽早启动依洛尤单抗治疗，持续降低LDL-C，以最大限度提高患者临床获益。
参考文献：
1. LaRosa JC et al. Circulation 1990;81:1721-33.
2. Verschuren WM et al. JAMA 1995;274:131-6.
3. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)[J]. Lancet, 1994,344(8934):1383-1389.
4. Cannon C P, Blazing M A, Giugliano R P, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes[J]. New England Journal of Medicine, 2015,372(25):2387-2397.
5. Sabatine M S, Giugliano R P, Keech A C, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease[J]. N Engl J Med, 2017,376(18):1713-1722.
6. Marston N A, Giugliano R P, Park J, et al. Cardiovascular Benefit of Lowering LDL Cholesterol Below 40 mg/dl[J]. Circulation, 2021 Aug 27. PMID: 34452583.
