顽固性高血压的发病率约为15%，在老年人和肥胖人群中更为常见，与血压控制较好的高血压患者相比，顽固性高血压患者发生不良心血管事件的风险较高，顽固性高血压的治疗仍是临床的一大挑战。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统异常激活与高血压的发生及发展密切相关，人脑中具有多种血管紧张素，包括血管紧张素II(AT2)及血管紧张素III(AT3)等，高血压大鼠动物实验模型实验表明大脑内RAS系统的过度激活可能参与高血压的发生及维持。AT3是AT2的直接代谢物，对AT1受体及AT2受体具有相似的亲和力，是大脑内重要的血管活性肽。动物实验表明，将AT2或AT3注射至脑室内可产生剂量依赖性的升压反应，AT3可以通过刺激垂体后叶素释放精氨酸加压素(AVP),抑制利尿从而增加血容量；此外，AT3还可通过增强交感神经活性、降低压力感受器的反应性从而导致血压升高。氨基肽酶A的N端天冬氨酸（APA）是大脑中的一种膜结合锌金属肽酶，可在体内水解AT2而产生AT3。而化合物EC33[(S)-3-氨基-4-巯基丁基丁基磺酸]即Firibastat是APA的高选择性抑制剂，可以有效减少AT3的生成，进而使AVP生成加少、交感神经活性降低。

FRESH研究是一项随机、双盲、安慰剂对照实验，在全球约70家医院进行，入选标准：未控制的原发性高血压SBP140-180 mmHg、接受了2类降压药的治疗或至少3种降压药物(包括利尿剂)血压仍控制欠佳、药物依从性高并且长期使用其他降压药物但平均收缩压仍大于135 mmHg的病人。筛选出收缩压为140-179mmHg的患者（接受2-3种降压药物）进入药物导入期，将4周后平均收缩压仍大于135mmHg的患者进行实验分组，除了目前的治疗外，试验组被随机分配予Firibastat 500mg，每日两次，为期12周，对照组给予同等剂量安慰剂。研究主要终点为自动化诊室血压测量(AOBP)从基线下降。

该研究及共纳入514名顽固性高血压患者，结果显示Firibastat在降低主要终点AOBP从基线下降幅度并不优于安慰剂，在改善次要终点如降低24小时平均血压、白昼血压及夜间血压方面并未取得理想效果。试验阶段未发现Firibastat导致相关不良事件如肝肾功能损害、电解质紊乱的方面。但试验组中约有5.1%的病人出现皮疹、湿疹以及皮肤瘙痒。

1.氨基肽酶A抑制剂Firibastat未能改善难治性高血压患者自动化诊室血压测量结果

2.所有亚组分析和次要终点的结果与主要终点结果一致

3.Firibastat最常见的不良事件是皮肤反应(5.1%)

动物实验表明，脑内RAS系统的过度激活参与高血压的发生及维持，AT3作为脑内RAS系统重要血管活性肽可能对此发挥重要作用，期待未来相关临床及基础实验的继续改良及推进，为治疗顽固性高血压提供更多的选择。