苏欣 王焱
厦门大学附属心血管病医院
心血管疾病是威胁人类健康的“第一杀手”，位居全球死因首位。长期持续暴露于高水平的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），会使动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险增高。既往多项研究证据表明：血浆LDL-C每降低1mmol/L，3年后ASCVD事件相对风险降低20%，随后每年降低1.5%，再次说明了降脂治疗是防治ASCVD的最重要环节之一。
2022年11月7日，美国心脏协会科学年会（AHA 2022）公布了正在进行的SHASTA-2研究的中期结果。值得注意的是，公布的结果说明靶向肝细胞载脂蛋白C3（APOC3）mRNA的siRNA制剂——ARO-APOC3能够大幅降低严重高甘油三酯血症（SHTG）患者血浆甘油三酯（TG）水平、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平和残余胆固醇水平，同时还能够显著升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，充分提示该制剂在未来有望被应用于防治ASCVD。
对此，严道医声网特邀厦门大学附属心血管病医院王焱教授及其团队对SHASTA-2研究中期结果进行介绍及深入解读。
研究背景及研究方法
研究结果
该研究目前共招募了177名受试者，白人占89%，平均年龄约为55岁，女性占23%，基线水平中位TG介于643.9~708.5mg/dL，平均non-HDL-C介于191.7~212.1mg/dL，平均LDL-C 介于68.7~75.5mg/dL，平均HDL-C介于28.4~29.6mg/dL，各项参数在4组间基本达到均一。在第16周时，使用ARO-APOC3制剂显著降低了73%~87%的APOC3，78%~86%的TG（图1），34%~45%的non-HDL-C和69%~77%的残余胆固醇。同时，ARO-APOC3显著升高了76%~99%的HDL-C（图2）。上述分子水平在安慰剂组变化不大。然而，ARO-APOC3升高了11.6%~22.2%的LDL-C。
图1 研究至16周时受试者血浆APOC3、TG水平相比基线变化的百分比
图2 研究至16周时受试者血浆non-HDL-C、HDL-C水平相比基线变化的百分比
值得注意的是，由于研究仍处于双盲阶段，药物安全性数据并未被分配到各组。在用药24周的77名受试者中，最常见的不良事件包括新冠肺炎（10%）、头痛（7%）和尿路感染（4%）。
研究结论
靶向肝细胞载脂蛋白C3（APOC3）mRNA的siRNA制剂——ARO-APOC3能够大幅降低严重高甘油三酯血症（SHTG）患者血浆甘油三酯（TG）水平、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平和残余胆固醇水平，同时还能够显著升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，充分提示该制剂在未来有望被应用于防治ASCVD。但目前仍不能明确其对心血管疾病和急性胰腺炎风险的影响。
王焱教授点评
低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）及其胆固醇水平已经明确是ASCVD的重要致病因素之一。LDL在动脉壁内修饰、蓄积，导致动脉粥样硬化斑块的形成和进展，斑块侵蚀、破裂进一步引起心血管事件的发生[1,2]。因此，降低血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL cholesterol，LDL-C）是防控ASCVD风险的首要干预靶点，通过调脂治疗降低LDL-C并维持在较低水平，能够稳定和逆转斑块，从而降低ASCVD患者的心血管风险。
然而，近年来，越来越多研究提示包括TG、极低密度脂蛋白（VLDL）、乳糜微粒（CM）等因素可显著促进ASCVD进展。其中，SHTG是指患者空腹血清TG水平大于500mg/dL，通常由调控TG代谢基因的突变引起[3]。该病患者的心血管疾病风险和急性胰腺炎风险显著升高，且目前药物治疗效果有限，无法带来显著的心血管病时间获益。血浆APOC3是近年来广泛关注的载脂蛋白之一，在TG合成和代谢、ASCVD的发生发展中发挥重要作用。已有研究提示：APOC3突变和功能丧失的人群，血浆TG、CM、VLDL-C和残余胆固醇水平都显著降低，心血管疾病风险也相应下降。因此，已有观点将APOC3被视为治疗SHTG的关键靶点[4,5]。
ARO-APOC3制剂，是通过靶向降解肝细胞中APOC3的mRNA，以模拟AOPC3功能丧失的机体状态。目前已完成1项I期临床试验，除SHASTA-2外，针对混合性血脂异常患者的IIb期试验和针对家族性乳糜微粒血症患者的III期试验正在同步进行。与之前的研究结果一致，SHASTA-2表明ARO-APOC3也能够大幅降低患者血浆的TG、VLDL-C、CM和残余胆固醇水平，提示ARO-APOC3有可能进一步降低ASCVD发病率。
此外，该研究结果还提示，APOC3可大幅提高HDL-C水平，在缺乏APOA1的情况下促进HDL的从头生物合成。接受ARO-APOC3 25mg或50mg的受试者血脂降低水平在初次给药3个月内保持稳定，同ARO-ANG3一样证明了siRNA制剂的长效性，有利于提高患者依从性。然而，ARO-APOC3不仅不能降低，反而升高了LDL-C水平，提示靶向该分子不能很好地控制心血管疾病的主要风险，需要与降低LDL-C的靶向药联合使用。在用药安全性方面，截至目前，ARO-ANG3耐受性良好，出现16例干预相关的不良反应，但未报告因不良反应导致的研究终止。
本研究具有一定局限性，如种族多样性不足、性别比例失衡、各组样本量相对不足和缺乏亚组分析，需要在试验结束后详细评估。
专家简介
王焱
厦门大学附属心血管病医院
厦门大学附属心血管病医院院长，香港大学医学博士、教授、主任医师、博士生导师，美国心脏病学院会员(FACC)，欧洲心脏病学会会员(FESC)，国际心血管介入学会会员(FSCAI)，中华医学会心血管分会委员，中国胸痛中心认证委员会副主任委员，中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组副组长，海峡两岸医药卫生交流协会心血管病分会主任委员，国家卫生健康突出贡献中青年专家，具有丰富的临床工作经验，从事心血管系统疾病的诊治，在冠状动脉、外周血管疾病及心脏瓣膜疾病诊治方面有很高造诣。
门诊时间：周四下午
苏欣
厦门大学附属心血管病医院
医学博士，毕业于中南大学湘雅二医院，现就职于厦门大学附属心血管病医院。厦门市高层次卫生人才。擅长心衰、高血压、心肌病诊治和冠心病、心脏瓣膜病的微创介入诊治，美国心脏协会(ACC）FIT，Clinica Chimica Acta、Frontiers in Medicine杂志审稿人，主持多项省、市级课题，参与多项国家级课题，发表SCI论文近40篇，第一作者单篇最高因子12.76分。