○ 华中科技大学同济医学院附属协和医院
心房分流装置是近年来国际上心力衰竭器械治疗的新兴技术，这项技术通过限定房间隔造口直径，创造稳定可控的左向右分流，有效降低患者左心房压力，缓解肺淤血及呼吸困难症状，同时并不显著增加右心负担、不降低心排量，也不引起反常栓塞。心房分流术目前国内外在HFpEF、HFmrEF、HFrEF均有临床研究开展，针对于经过充分筛选、规范化药物治疗下病情控制不佳的中晚期慢性心力衰竭，可改善血流动力学障碍引起的肺淤血呼吸困难和反复再住院，改善生存质量和不良预后。随着心房分流术临床研究的不断发展，以其为代表的心力衰竭介入治疗也将迈入快速发展的新阶段。
心房分流器正在进行或者已完成的全球性大规模临床研究有REDUCE LAP-HF II（NCT03088033，InterAtrial Shunt Device，新命名Corvia○R Atrial Shunt System，HFmrEF和HFpEF）、RELIEVE-HF（NCT03499236，V-Wave Ventura，HFrEF和HFpEF）、FROST-HF（NCT05136820，Atrial Flow Regulator，HFrEF+HFpEF）、ALT-FLOW II研究（NCT05686317，Edwards APTURE Transcatheter Shunt System，HFmrEF or HFpEF）、ALLAY-HF研究（NCT05685303，Alleviant ALV1 System，HFmrEF+HFpEF），其中REDUCE LAP-HF II研究已于2022年初公布其一年主要研究结果。RELIEVE-HF研究预计2023年底公布一年临床研究结果，其余RCT均才开始患者招募。
IASD（现名Corvia○R Atrial Shunt）是目前临床研究最多的心房分流器，已有750+名患者进行了研究，Corvia公司前期公布了其早期探索研究患者的3年随访结果。3年随访报告中，有75%的患者生活质量报告有所改善，MLWHF评分在3年期间内持续提高了33%；3年随访内有69%的患者没有出现任何心衰相关的住院，91%心衰相关再住院每年不超过1次；植入患者的三年生存率为87%。从安全性上讲，Corvia心房分流术在3项研究的近100名患者中显示出一致、持久的结果。98%的患者未出现卒中事件，长达5年随访中未发现右心衰风险增加，1年随访中100%的分流孔径通畅率，最长8年的随访中未出现一例装置移除、分流闭合或血栓形成。
然而，2022年初Lancet发表了IASD关键研究REDUCE LAP-HF II的主要研究结果，这是第一个经过严谨设计和严格随访的多中心、随机、双盲、假手术对照的关键临床研究。研究纳入标准包括年龄≥40岁，射血分数≥40%，有症状的心力衰竭NYHA II~非卧床IV级，仰卧测力计运动期间呼气末PCWP≥25 mmHg 且比右房压高≥5 mmHg，依据指南指导规范用药和心衰管理已持续稳定超过1个月。主要终点是心血管死亡、非致命性缺血性卒中、总心力衰竭事件发生率、堪萨斯城心肌病问卷总体总结评分的变化的复合终点。该研究共纳入全球 89 家医疗中心、626人分配接受心房分流器治疗组 (n=314) 或假手术组 (n=312)。患者中位年龄为 72岁（IQR 66-77），62%为女性，平均BMI为31kg/m2，90%为白种人，78%患者NYHA III 级，582 名（93%）为射血分数保留，44 名（7%）为射血分数轻度降低。43%患者在参加研究前 12 个月内曾因心力衰竭恶化而入院或急诊就诊。几乎所有患者在基线时都服用利尿剂超过1个月，中位速尿当量为40mg/天。中位MAGGIC死亡风险评分为23 (IQR 18-26)，中位KCCQ评分为 45.8 (29.2-62.5)。有房颤者中位NT-proBNP试验组和对照组分别为1008.5 (IQR 590.5~1683.5)、1223.0 (IQR 647.0~1792.0)pg/ml，无房颤者分别为300.5 (IQR 157.0~615.0) 、343.5 (IQR 172.1~686.5)pg/ml。全部患者满足运动后平均PCWP≥25 mmHg，其中满足静息下PCWP≥15mmHg的患者占71%，平均静息PCWP为18mmHg（40w运动后为34mmHg），平均右房压9mmHg（40w运动后为18mmHg），平均肺动脉压26mmHg，平均心输出量5.2L/min（40w运动后为7.8L/min），平均肺血管阻力1.5WU（40w运动后为1.3WU）。主要疗效终点（风险比 0.98 [95% CI 0.8-1.2]；p=0.85）在各组之间没有差异。两组心血管死亡和非致死性缺血性卒中均不常见（随访12个月内分流器组 4 起，假手术组 2 起）。心房分流装置组 66 人（21%）和假手术对照组60人（19%）发生至少1次心力衰竭事件。在691天的中位随访时间 (IQR 389–809) 中，两组心衰事件的总发生率相似（心房分流器治疗组每位患者每年 0.28 次事件，假手术组为 0.25次）。心力衰竭事件没有差异。1 年时，两组的 KCCQ 总体总分改善程度相似（分流器组的中位数变化 10.2 [IQR 1.8~26.8] 和 假手术组为9.4 [–2.1~22.9]）。COVID-19大流行减慢了试验的注册人数，并与较低的心力衰竭事件发生率相关（COVID-19 前每患者年 0.38 次事件与 COVID-19 期间每患者年 0.19 次事件）；但是在 COVID-19 大流行前后治疗效果并无不同。
尽管总体结论的中性的，研究团队对各项指标细化分析显示：性别为男性(p=0.02)、右心房容积指数>29.7 mL/m2（p=0.012）和20w运动时肺动脉收缩压>70 mmHg (p=0.002) 的患者心力衰竭事件结局较假手术对照组更差。探索性事后分析发现，基于20w峰值运动 PVR 进行分组可影响到心力衰竭事件和KCCQ评分结果。峰值运动 PVR＜1.74 WU (n=382) 的患者似乎从分流术中受益（风险比 1.28，p=0.032；心力衰竭事件的发生率风险比为 0.71 [95 % CI 0.42–1.20]；KCCQ 总评分变化 5.5 [1.6–9.5]），而峰值运动 PVR ＞1.74 WU (n=188) 似乎在使用分流装置时效果更差（心力衰竭事件的发生率风险比为 2.48 [1.23–5.01]；KCCQ 总体总分变化为–6.2 [–11.8 ~ –0.7])。静息PVR未发现明显关联性。同时，如排除使用起搏器者（占20%的患者），PVR＜1.74 WU组获益更多，PVR＞1.74 WU组则风险或损害略降低，提示右心室永久起搏可能也是导致潜在右心功能不全进展的原因之一。以此衍生出一个新的概念，“心房分流反应组”，其可表现出显著的临床益处（win ratio =1.5 [95%CI,1.14,2.00]，p=0.004），反应组定义为ExPVR<1.74 WU且无起搏器，在所有患者中占约50%（n=313）。该亚组的患者中，心房分流组患者心衰事件发生率较对照组低45%。心衰事件曲线在早期分离，2年内继续发散，12个月时心房分流患者的KCCQ评分改善幅度，较假手术对照组高55%，心房分流组患者改善至 NYHA I或II级的可能性高于对照组40%，12个月时心房分流治疗患者6分钟步行距离较假手术组改善更显着，甚至TAPSE 降低≥30%比例也仅为2%与假手术组无差异。而心房分流不良反应组，即存在潜在PVD的患者，临床特征中往往年龄更大、房颤、左房更大、左心房压和肺动脉压更高、静息和运动后肺血管阻力更高、左心舒张功能和心排量更差、右心大和功能不全更多，心房分流治疗与潜在PVD患者较差的临床结局有关（胜算比0.60[95%CI，0.42，0.86]；P=0.005）。基于上述研究结论，Corvia公司2022年11月重新启动RESPONDER-HF（NCT05425459，n=750），增加一条新的入选标准即ExPVR＜1.75WU，以此来进一步评估确认心房分流反应组的临床获益。
这一研究对于心房分流这一新兴技术而言具有非常重要的指导意义，不论是国内外后来者同类产品的临床研究，还是学界对心力衰竭血流动力学异常的诊疗认识，都会从中获得启发，也意味着心房分流这一看似简单的技术手段其实并不适用于所有心衰人群，需要进一步的评估和研究。潜在PVD作为HFpEF/HFmrEF病理生理表型标志物的具有重要价值，只有肺血管系统正常的无PVD患者才能更好地适应心房分流治疗。健康人群肺循环可以适应运动期间50%的总血容量增加和300%~500%的血流量增加，伴随着肺血管床面积增大、肺血管阻力降低，而肺动脉压也有一定升高，并与增加血管数量、血管松弛、流量性扩张、顺应性增加有关。正常成年人运动下平均PVR为1.2±0.3WU，上限约为1.8 WU。预计心房分流治疗带来约25%的肺血流量增加在此类患者中具有良好的耐受性，从而产生与PCWP降低相关的临床获益，并不会对肺循环和右心产生不利影响。潜在PVD的诊断界值，只能用负荷运动右心导管试验下才能识别的特有的指标，因为静息PVR并不能有效预测治疗反应，且静息PVR与运动后PVR并没有强相关性。HFpEF按照肺血管病变程度（储备）的不同，可分为明显PVD（定义为静息PVR>3.5WU，通常运动时PVR进一步升高）、潜在PVD或称早期PVD（定义为静息PVR＜3.5WU、运动PVR升高或虽然降低但仍＞1.74WU）、无PVD（定义为静息PVR＜3.5WU、运动PVR降低且＜1.74WU）。PVD越严重，患者病情越重，右心功能受损越严重，临床结局越差。在疾病然史研究中，基线右室功能正常的HFpEF患者大约四分之一会在超过4年的随访中出现右室功能障碍，在患有易受损害右心-肺循环（潜在PVD）的患者中应用心房分流治疗可能会加速这一进展。另一方面，REDUCE LAP-HF II研究结果为中性，一如原文中所述，可能包含了对潜在肺血管病和右心功能不全评估不足或者不严格、误纳入了不合适的心衰类型、分流孔流量大、COVID-19疫情管控期间心衰事件率降低等诸多因素，因此还需要进一步研究更小的分流孔径是否具有类似的研究结果。在经过适应症日益严格的筛选后，层层推进的临床研究才能逐步证实这一技术的最终受益人群。
国内心房分流器临床应用进展顺利，武汉唯柯医疗D-shant心房分流器率先完成了注册临床研究的全部入组，已进入随访和报证阶段。“无植入”的杭州诺生医疗Noya射频心房间分流系统临床研究也在稳步推进中，上海启晨、上海傲流、乐普心泰、宁波健世、江苏朴芃、上海以心等一系列同类产品也竞相进入早期临床研究阶段，适应症覆盖了HFpEF、HFrEF、肺动脉高压和ECMO辅助期间左心减压，显示了产业界、学术界对这一领域的认可和期望。
然而基于REDUCE LAP-HF II研究结果的关键提示信息，国内却罕有心导管室具备实施运动负荷右心导管的条件或者经验，对于ExPVR这一关键指标进行普及尚存在难度，需要进一步研究有无其他更容易获取的评价潜在肺血管病的指标。评估“潜在肺血管病”，抑或是评估“潜在右心功能不全”，对于心房分流的最佳适应人群的评估都很重要，甚至对无或者轻度右心功能障碍的人群进一步细分，界定“潜在右心功能不全”的范围。同时更应该明确的一点是，由于左心衰发展到晚期都会合并存在混合性左心相关肺高压和右心功能不全，从心衰的病理生理进程和血流动力学进展来讲，通过心房分流来缓解左心衰，干预时机需要在阻力性肺高压、右心衰出现和进展之前，即本质上是在心衰的一定发展阶段内，利用右心的容量储备能力缓解左心衰和肺淤血，抑或是在肺血管病变和混合性肺高压出现前，通过改善肺静脉淤血来扭转被动性的肺高压。因此心房分流可能并不适合于终末期心衰的治疗。
此外，心房分流技术在国内心衰人群中最佳适应症和最佳孔径选择的探索上也需进一步明确。由于心衰类型、心衰和肺血管病进展快慢上，东西方人群就可能存在差异，包括体型和肺血管阻力的评估上可能也存在不同的cutoff值，因此需要更多符合中国人群特点的严谨的临床研究才能推动这一领域不断发展。新的医学技术的发生、发展和进步总有波折，一如卵圆孔未闭、左心耳封堵、Mitraclip、肾动脉去神经化等同样经历了前期临床研究的阵痛期，从早期阴性结果到最终被临床所认可。在经过适应症日益严格的筛选后，层层推进的临床研究才能逐步证实这一技术的最终受益人群。