汤宝鹏:无导线起搏器的未来发展趋势
2015-06-16 14:21
1958年Elmquist工程师设计制造出第一台可植入式起搏器，同年由瑞典胸外科医生Ake Senning成功地植入人体内，1960S初出现经皮静脉植入电极起搏器，从此起搏器步入了快速发展的时代。
在半个多世纪的历程中，起搏器功能迅猛发展，主要体现在起搏器机壳体积越来越小,起搏电极越来越细，电极也从单极电极到双极电极，从被动翼状电极发展到主动螺旋电极；而随着电池容量增大、起搏器算法及电极的进步，使起搏器寿命不断延长，最大程度减少起搏器更换次数和患者经济负担。起搏器工作模式也在不断发展，从最开始右室单腔起搏模式到心房、心室双腔起搏；心室电极植入位置从右室心尖部到右室间隔部；各厂家的程控功能不断优化，使起搏器从最开始的维持心脏基本起搏功能迈向趋于更接近生理性起搏发展方向。同时，起搏器的适用范围也从治疗单纯的缓慢性心律失常扩展到适用于某些快速性心律失常及慢性心力衰竭。
半个多世纪以来起搏器技术飞速发展，然而依然摆脱不了埋于皮下囊袋的起搏器脉冲发射器和经静脉植入于心内膜或冠状静脉的起搏电极基本结构模式。经静脉植入的起搏电极引起的断裂、绝缘层破裂、穿孔、脱位、感染、静脉血栓以及后期电极拔出等一系列并发症是困扰电生理医生及起搏器植入患者的严重问题。
正是基于对传统起搏器一系列并发症及弊端的担忧，促使起搏器的下一个研发方向必然是从脉冲发射器连接经皮静脉起搏电极的传统结构模式朝向无导线起搏器过度。目前研发中的和已进入临床研究的无导线起搏器主要包含两个种类。一种为仍有植于皮下囊袋的脉冲发生器和植入于心内膜的定位电极，两者通过无线方式进行连接，主要包括经电磁、超声等进行能量传导。另一种为将起搏器电池、电子电路及电极合并构成微型无导线起搏器一并植入于心内膜，从而规避传统起搏器的经皮静脉植入电极及皮下囊袋所导致的潜在并发症。
首个微型无导线起搏器的临床试验研究（LEADLESS trial）纳入33例具有植入单腔起搏器植入适应症的患者,以评估圣犹达的Nanostim微型无导线起搏器在临床应用中的有效性和安全性。前期90天的短期观察数据于2014年发表在《Circulation》。数据结果显示，术中植入成功率97%(32/33例)，在观察期内，无并发症率为94%（31/33例），植入90天后起搏器各项性能指标相比植入时明显改善，R波感知+2.3 mV, P<0.0001；起搏阈值−0.31 V,P=0.0011；阻抗−143.8 ohms, P=0.0002。感知、起搏阈值、阻抗、等起搏器性能指标均在可接受范围。而关于该研究的长期临床观察数据也于2015年4月发表于 《JACC》，数据显示在1年的随访中，起搏器各项性能指标稳定，与植入后3个月相比无明显改变，无观察到起搏器相关不良事件、无栓塞、穿孔、起搏器相关性感染及设备诱发的室性心律失常，经X线胸片验证，在植入12月后，起搏器也无发生明显位移。LEADLESS研究显示了微型无导线起搏器在人体应用中是安全有效的，良好的数据结果令人鼓舞，预示微型无导线起搏器具有光明的应用前景。
无须讳言的是目前的无导线起搏器仍然处于初步阶段，存在诸多的不足和缺陷。进一步完善无导线起搏器的功能，这也是在可预见的未来几十年中，起搏器的发展趋势和方向。
目前的微型无导线起搏器最明显的缺陷在于因易导致心房穿孔而无法应用于较薄的心房组织从而导致微型无导线起搏器仅能单纯植入于右心室，缺乏房室同步功能。从更符合生理性起搏角度而言，显然目前的无导线起搏器反而不如传统起搏器。因此，研发可适用于心房植入的无导线起搏器，实现房室协同起搏是未来无导线起搏器发展目标之一。
无导线起搏器的另一个应用前景在于慢性心力衰竭的左室植入。传统CRT起搏器经多年临床实践证实能慢性心力衰竭患者心功能及生活质量，延长生存率[5]。然而对具有CRT植入指证的慢性心力衰竭患者而已，仍有20-30%的无反应率[6]，传统左室电极通过植入于冠状静脉起搏左心室心外膜实现左室内同步收缩及双室间同步收缩，然而部分患者存在冠状静脉走向畸形或难以植入到理想位置，从而造成经冠状静脉植入左室电极往往难以到达最优起搏位置，是造成CRT无反应的主要原因之一。心内膜起搏激动相比心外膜起搏可以更快传导到浦肯野纤维组织，具有更窄的QRS波时限和更优的左室功能，同时，心内膜起搏还具有起搏阈值低、无膈肌刺激等优点，提示了心内膜起搏相比心外膜起搏天然具有更好的优势[7]。既往采用传统电极经房间隔穿刺放置电极植入左室内膜的小规模试验同样证明心内膜起搏具有良好的改善心功能效果[8-9]，但由于电极植入于动脉系统，可能存在血栓及二尖瓣返流等风险限制了其应用。
无导线起搏器的成功研发，为左室心内膜起搏提供另一种可能。采用无导线起搏器可以选择左室心内膜任何位点作为植入位置，达到最优的左室内同步收缩及双室同步收缩，从而降低CRT无反应率，实现CRT治疗慢性心力衰竭的最优效果。2014年第一个关于无导线起搏器CRT治疗临床研究WISE-CRT数据发布[10]。纳入患者包括左室电极无法达到理想靶目标、CRT无反应患者及ICD升级为CRT-D患者。无导线起搏器选择为经超声能量介导的无线起搏器。纳入17例患者的试验数据显示在植入6月后具有较好的治疗效果，双心室起搏比例92%，射血分数明显提高，NAHY分级下降一个等级，更重要的是原先经冠状静脉植入电极无反应患者同样能获益。然而该试验计划招募100例，而因不良事件而提前终止,同时超声介导能量传输如何避免传输干扰及能量传递过程中的能量高消耗仍是未来需要改善的。而微型无导线起搏器未来在CRT领域也可能具有较好的应用前景。随着起搏器技术发展，体积进一步缩小，同样可以应用于左室心内膜植入。
对需要除颤预防治疗的心脏患者，传统ICD在多年的临床应用中安全性和有效性得到充分的证实。而其植入途径依然与治疗缓慢性心律失常的起搏器一样采用经皮静脉除颤电极植入于右室心尖部，但不可避免的可能出现由植入电极引起的一系列并发症。而为了规避这些风险，目前临床上出现的全皮下ICD(S-ICD)，则是将除颤电极从经静脉直接植于心内膜改为经皮下隧道埋于胸壁而不直接接触心脏。关于S-ICD的前瞻性、多中心研究IDE试验[11]共纳入321例研究对象，试验结果显示6个月无并发症率99%，在观察期内21例患者发生38次自发室速/室颤事件，均成功转复，不恰当电击发生率为13.1%,证明S-ICD安全有效的。
S-ICD虽然规避了传统ICD的经静脉植入途径的并发症，但也存在明显的缺陷。除颤电极与心肌无直接接触，因此无法提供针对心动过缓的起搏功能，限制了合并需起搏治疗的患者的使用，同时缺乏针对室速的ATP治疗，感知灵敏度也可能不如传统ICD，这将可能增加不恰当电击的发生率。
可以设想，在未来的起搏器发展进程中，植入于右室的无导线起搏器若能与S-ICD建立无线互联，既可摒弃传统的经皮静脉除颤电极带来的潜在并发症，同时也可弥补S-ICD因电极无直接接触心脏的功能缺陷，微型无导线起搏器可直接采集到心内电生理信号,经无线信号发送到S-ICD进行数据处理，使S-ICD对快速性心律失常的鉴别诊断功能无异于经静脉植入除颤电极的传统ICD，同时微型无导线起搏器还能为S-ICD提供起搏功能和ATP功能，无疑是现阶段可预见的较理想的ICD工作模式。当然，随着技术的进一步发展，未来必将出现集起搏和除颤功能于一身的微型无导线起搏器。
现阶段进入临床研究的微型无导线起搏器，电池体积相比传统起搏器显著降低，然而电池寿命反而延长，在全起搏工作状态下可使用约10年，而50%起搏寿命可达到15年左右。随着预计寿命的延长以及对年轻植入患者而言，因电池耗竭而进行起搏器更换仍然是一个未能解决的问题，同时较大体积微型无导线起搏器也有诱发心律失常的潜在风险。如何开发体积更小、寿命更长的无导线起搏器将是未来的另一个发展目标。
目前发表的无导线起搏器临床研究纳入患者例数均较少，临床观察时间较短，而长期留置于心腔内的微型起搏器是否有引起血栓形成的风险、是否具有致心律失常作用、是否会发生起搏器脱位以及电池耗竭后的起搏器更换、感染后的起搏器拔出等的长期安全问题仍需大量的临床试验以明确。目前，共有3项关于无导线起搏器的临床注册研究处在招募阶段，包括美敦力Micra 起搏器的Micra Transcatheter Pacing Study（NCT02004873）、圣犹达Nanostim起搏器的The LEADLESS Pacemaker IDE Study（NCT02030418）和The LEADLESS Observational Study（NCT02051972）。随着无导线起搏器的临床研究深入进行，对于无导线起搏器的未来发展趋势及应用前景，我们将具有更明确的认识。
无导线起搏器的发展必然是不断迈向体积更小，使用寿命更长，可适用于心房、心室多部位植入及不同设备间可互联协同工作的趋势。但无导线起搏器也仅是过度阶段产物最终发展趋势必然是实现采用基因工程或干细胞技术的生物起搏器。
通过各种类型干细胞体外分化或转基因技术培育具有自律性起搏细胞重构心脏起搏点或修复传导系统实现生物起搏，是起搏器发展的最终路径。Kehat等将胚胎干细胞来源的心肌细胞植入完全房室传导阻滞动物模型心室肌后可出现室性心律[13]，而Qu 等[14]将载有HCN2的腺病毒注射到病窦犬模型的左心房,也可观察到房性节律。然而，目前缓慢性心律失常的干细胞和转基因治疗刚刚起步，研究主要集中于动物实验, 许多研究仅为概念性的。
综上所述，无导线起搏器的研究历程带来了令人振奋的信息，标志着心脏起搏器将迈向无导线的新时代，无导线起搏器发展的最终阶段，必然是生物学起搏器，应用生物学方法（基因治疗或干细胞技术）构建心脏新的起搏点，代替受损的传导系统，但距离这一目标任重而道远。虽然目前关于无导线起搏器的研究均为急性研究评价，远期有效性及安全性仍需证实，但这些昔日的探索打破了自起搏器问世以来必须植入起搏器电极这一传统理念，为无线心脏起搏技术的发展带来了新希望。
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在半个多世纪的历程中，起搏器功能迅猛发展，主要体现在起搏器机壳体积越来越小,起搏电极越来越细，电极也从单极电极到双极电极，从被动翼状电极发展到主动螺旋电极；而随着电池容量增大、起搏器算法及电极的进步，使起搏器寿命不断延长，最大程度减少起搏器更换次数和患者经济负担。起搏器工作模式也在不断发展，从最开始右室单腔起搏模式到心房、心室双腔起搏；心室电极植入位置从右室心尖部到右室间隔部；各厂家的程控功能不断优化，使起搏器从最开始的维持心脏基本起搏功能迈向趋于更接近生理性起搏发展方向。同时，起搏器的适用范围也从治疗单纯的缓慢性心律失常扩展到适用于某些快速性心律失常及慢性心力衰竭。
半个多世纪以来起搏器技术飞速发展，然而依然摆脱不了埋于皮下囊袋的起搏器脉冲发射器和经静脉植入于心内膜或冠状静脉的起搏电极基本结构模式。经静脉植入的起搏电极引起的断裂、绝缘层破裂、穿孔、脱位、感染、静脉血栓以及后期电极拔出等一系列并发症是困扰电生理医生及起搏器植入患者的严重问题。
正是基于对传统起搏器一系列并发症及弊端的担忧，促使起搏器的下一个研发方向必然是从脉冲发射器连接经皮静脉起搏电极的传统结构模式朝向无导线起搏器过度。目前研发中的和已进入临床研究的无导线起搏器主要包含两个种类。一种为仍有植于皮下囊袋的脉冲发生器和植入于心内膜的定位电极，两者通过无线方式进行连接，主要包括经电磁、超声等进行能量传导。另一种为将起搏器电池、电子电路及电极合并构成微型无导线起搏器一并植入于心内膜，从而规避传统起搏器的经皮静脉植入电极及皮下囊袋所导致的潜在并发症。
首个微型无导线起搏器的临床试验研究（LEADLESS trial）纳入33例具有植入单腔起搏器植入适应症的患者,以评估圣犹达的Nanostim微型无导线起搏器在临床应用中的有效性和安全性。前期90天的短期观察数据于2014年发表在《Circulation》。数据结果显示，术中植入成功率97%(32/33例)，在观察期内，无并发症率为94%（31/33例），植入90天后起搏器各项性能指标相比植入时明显改善，R波感知+2.3 mV, P<0.0001；起搏阈值−0.31 V,P=0.0011；阻抗−143.8 ohms, P=0.0002。感知、起搏阈值、阻抗、等起搏器性能指标均在可接受范围。而关于该研究的长期临床观察数据也于2015年4月发表于 《JACC》，数据显示在1年的随访中，起搏器各项性能指标稳定，与植入后3个月相比无明显改变，无观察到起搏器相关不良事件、无栓塞、穿孔、起搏器相关性感染及设备诱发的室性心律失常，经X线胸片验证，在植入12月后，起搏器也无发生明显位移。LEADLESS研究显示了微型无导线起搏器在人体应用中是安全有效的，良好的数据结果令人鼓舞，预示微型无导线起搏器具有光明的应用前景。
无须讳言的是目前的无导线起搏器仍然处于初步阶段，存在诸多的不足和缺陷。进一步完善无导线起搏器的功能，这也是在可预见的未来几十年中，起搏器的发展趋势和方向。
目前的微型无导线起搏器最明显的缺陷在于因易导致心房穿孔而无法应用于较薄的心房组织从而导致微型无导线起搏器仅能单纯植入于右心室，缺乏房室同步功能。从更符合生理性起搏角度而言，显然目前的无导线起搏器反而不如传统起搏器。因此，研发可适用于心房植入的无导线起搏器，实现房室协同起搏是未来无导线起搏器发展目标之一。
无导线起搏器的另一个应用前景在于慢性心力衰竭的左室植入。传统CRT起搏器经多年临床实践证实能慢性心力衰竭患者心功能及生活质量，延长生存率[5]。然而对具有CRT植入指证的慢性心力衰竭患者而已，仍有20-30%的无反应率[6]，传统左室电极通过植入于冠状静脉起搏左心室心外膜实现左室内同步收缩及双室间同步收缩，然而部分患者存在冠状静脉走向畸形或难以植入到理想位置，从而造成经冠状静脉植入左室电极往往难以到达最优起搏位置，是造成CRT无反应的主要原因之一。心内膜起搏激动相比心外膜起搏可以更快传导到浦肯野纤维组织，具有更窄的QRS波时限和更优的左室功能，同时，心内膜起搏还具有起搏阈值低、无膈肌刺激等优点，提示了心内膜起搏相比心外膜起搏天然具有更好的优势[7]。既往采用传统电极经房间隔穿刺放置电极植入左室内膜的小规模试验同样证明心内膜起搏具有良好的改善心功能效果[8-9]，但由于电极植入于动脉系统，可能存在血栓及二尖瓣返流等风险限制了其应用。
无导线起搏器的成功研发，为左室心内膜起搏提供另一种可能。采用无导线起搏器可以选择左室心内膜任何位点作为植入位置，达到最优的左室内同步收缩及双室同步收缩，从而降低CRT无反应率，实现CRT治疗慢性心力衰竭的最优效果。2014年第一个关于无导线起搏器CRT治疗临床研究WISE-CRT数据发布[10]。纳入患者包括左室电极无法达到理想靶目标、CRT无反应患者及ICD升级为CRT-D患者。无导线起搏器选择为经超声能量介导的无线起搏器。纳入17例患者的试验数据显示在植入6月后具有较好的治疗效果，双心室起搏比例92%，射血分数明显提高，NAHY分级下降一个等级，更重要的是原先经冠状静脉植入电极无反应患者同样能获益。然而该试验计划招募100例，而因不良事件而提前终止,同时超声介导能量传输如何避免传输干扰及能量传递过程中的能量高消耗仍是未来需要改善的。而微型无导线起搏器未来在CRT领域也可能具有较好的应用前景。随着起搏器技术发展，体积进一步缩小，同样可以应用于左室心内膜植入。
对需要除颤预防治疗的心脏患者，传统ICD在多年的临床应用中安全性和有效性得到充分的证实。而其植入途径依然与治疗缓慢性心律失常的起搏器一样采用经皮静脉除颤电极植入于右室心尖部，但不可避免的可能出现由植入电极引起的一系列并发症。而为了规避这些风险，目前临床上出现的全皮下ICD(S-ICD)，则是将除颤电极从经静脉直接植于心内膜改为经皮下隧道埋于胸壁而不直接接触心脏。关于S-ICD的前瞻性、多中心研究IDE试验[11]共纳入321例研究对象，试验结果显示6个月无并发症率99%，在观察期内21例患者发生38次自发室速/室颤事件，均成功转复，不恰当电击发生率为13.1%,证明S-ICD安全有效的。
S-ICD虽然规避了传统ICD的经静脉植入途径的并发症，但也存在明显的缺陷。除颤电极与心肌无直接接触，因此无法提供针对心动过缓的起搏功能，限制了合并需起搏治疗的患者的使用，同时缺乏针对室速的ATP治疗，感知灵敏度也可能不如传统ICD，这将可能增加不恰当电击的发生率。
可以设想，在未来的起搏器发展进程中，植入于右室的无导线起搏器若能与S-ICD建立无线互联，既可摒弃传统的经皮静脉除颤电极带来的潜在并发症，同时也可弥补S-ICD因电极无直接接触心脏的功能缺陷，微型无导线起搏器可直接采集到心内电生理信号,经无线信号发送到S-ICD进行数据处理，使S-ICD对快速性心律失常的鉴别诊断功能无异于经静脉植入除颤电极的传统ICD，同时微型无导线起搏器还能为S-ICD提供起搏功能和ATP功能，无疑是现阶段可预见的较理想的ICD工作模式。当然，随着技术的进一步发展，未来必将出现集起搏和除颤功能于一身的微型无导线起搏器。
现阶段进入临床研究的微型无导线起搏器，电池体积相比传统起搏器显著降低，然而电池寿命反而延长，在全起搏工作状态下可使用约10年，而50%起搏寿命可达到15年左右。随着预计寿命的延长以及对年轻植入患者而言，因电池耗竭而进行起搏器更换仍然是一个未能解决的问题，同时较大体积微型无导线起搏器也有诱发心律失常的潜在风险。如何开发体积更小、寿命更长的无导线起搏器将是未来的另一个发展目标。
目前发表的无导线起搏器临床研究纳入患者例数均较少，临床观察时间较短，而长期留置于心腔内的微型起搏器是否有引起血栓形成的风险、是否具有致心律失常作用、是否会发生起搏器脱位以及电池耗竭后的起搏器更换、感染后的起搏器拔出等的长期安全问题仍需大量的临床试验以明确。目前，共有3项关于无导线起搏器的临床注册研究处在招募阶段，包括美敦力Micra 起搏器的Micra Transcatheter Pacing Study（NCT02004873）、圣犹达Nanostim起搏器的The LEADLESS Pacemaker IDE Study（NCT02030418）和The LEADLESS Observational Study（NCT02051972）。随着无导线起搏器的临床研究深入进行，对于无导线起搏器的未来发展趋势及应用前景，我们将具有更明确的认识。
无导线起搏器的发展必然是不断迈向体积更小，使用寿命更长，可适用于心房、心室多部位植入及不同设备间可互联协同工作的趋势。但无导线起搏器也仅是过度阶段产物最终发展趋势必然是实现采用基因工程或干细胞技术的生物起搏器。
通过各种类型干细胞体外分化或转基因技术培育具有自律性起搏细胞重构心脏起搏点或修复传导系统实现生物起搏，是起搏器发展的最终路径。Kehat等将胚胎干细胞来源的心肌细胞植入完全房室传导阻滞动物模型心室肌后可出现室性心律[13]，而Qu 等[14]将载有HCN2的腺病毒注射到病窦犬模型的左心房,也可观察到房性节律。然而，目前缓慢性心律失常的干细胞和转基因治疗刚刚起步，研究主要集中于动物实验, 许多研究仅为概念性的。
综上所述，无导线起搏器的研究历程带来了令人振奋的信息，标志着心脏起搏器将迈向无导线的新时代，无导线起搏器发展的最终阶段，必然是生物学起搏器，应用生物学方法（基因治疗或干细胞技术）构建心脏新的起搏点，代替受损的传导系统，但距离这一目标任重而道远。虽然目前关于无导线起搏器的研究均为急性研究评价，远期有效性及安全性仍需证实，但这些昔日的探索打破了自起搏器问世以来必须植入起搏器电极这一传统理念，为无线心脏起搏技术的发展带来了新希望。
