2018年9月21－25日

美国 圣地亚哥

2018年经导管心血管治疗学术会议（TCT 2018）于美国圣地亚哥会议中心召开。

严道医声网讯：

经过多年的消极预测，缓慢的试验入选过程，以及最重要的是上个月MITRA-FR令人悲观试验结果。今天，COAPT试验的公布前虽然令人期待，但结果扑朔迷离，当主要终点结果被公布，随后在死亡率结果出现在大屏幕上时，听众席上不由发出一阵震耳欲聋的赞叹和掌声。

MITRACLIP取得了令人震惊的成功。 结果显示，在心力衰竭和严重功能性二尖瓣关闭不全（MR）患者中使用经导管皮夹式二尖瓣修复不仅显着降低了心力衰竭（HF）再入院的主要终点，还降低了2年死亡率。

“对于患者来说，这是新的曙光。”首席研究员Gregg W. Stone医学博士（纽约长老会/纽约哥伦比亚大学欧文医学中心）指出。 “对于继发于严重程度的二尖瓣关闭不全的心力衰竭的高风险患者，即使在最大耐受剂量下，所有指南推荐的治疗失败，或者同时也进行了心脏再同步治疗和血运重建，MitraClip或能为这些患者带来新的希望之光。”

MITRA-FR 的阴性结果使COAPT前途未卜

COAPT在TCT 2018年前期激起了无休止的猜测。就在上个月，在2018年的欧洲心脏病学会大会上，MITRA-FR试验的公布使MitraClip的试验第一次空手而归。MITRA-FR是304名患者的MitraClip和最佳药物治疗的随机比较，主要终点1年内再住院或全因死亡无差异。

Stone认为两项试验之间的结果差异很大，可能与患者选择，试验期间药物变化，操作者经验水平以及随访时间有关。然而，也有专家对此持不同观点，无法调和两个试验，相反，认为两者有许多相似点。但专家们也指出在将这种疗法应用于入更广泛的患者群体前，需要对COAPT的特定患者群体进行分析，也等待更多的试验结果进入。

完整的COAPT结果同时在线发表在新英格兰医学杂志上。

COAPT结果

MitraClip在已在欧洲和美国使用了十多年，既往主要在退行性（原发性）二尖瓣关闭不全患者中进行的随机试验。目前，国际指南并不支持MitraClip用于继发于左心室功能不全的MR患者，主要强调在这种情况下缺乏支持器械功效的证据。

与MITRA-FR一样，COAPT研究对象是左心室功能不全继发的MR的患者，这些患者尽管采用了指南指导性的最佳治疗，但仍然有症状。该试验一直面临着一定的障碍，包括对终点进行修订，患者数量从最初预计为400，最终，扩大到610名患有中度（3+）或严重（4+）二尖瓣关闭不全的患者被招募并随机分配到对照及MitraClip植入组 - 这一过程历时8年才能完成。今天，所有这些努力似乎都得到了回报。

正如STONE所示，MitraClip与药物组对照的主要疗效终点 - 24个月的所有住院治疗 - 显着降低。住院率年化率分别为35.8％和67.9％（P <0.001）。所有后续分析的结果与总体结果非常相似。 MitraClip组中无器械并发症的发生率为96.6％。也许最引人注目的是，2年死亡率，一个有力的，预先指定的次要终点，在MitraClip治疗的患者中显着降低：29.1％对46.1％（HR 0.62; 95％CI 0.46-0.82），产生需要治疗的数量为5.9。

在COAPT中，心力衰竭的死亡或再入院是MITRA-FR的主要终点（MITRA-FR随访为1年，COAPT为2年），MitraClip组为45.7％，而医疗组为67.9％。 （HR 0.57; 95％CI 0.45-0.71）。

其他次要终点也产生了显著差异。在12个月时，通过KCCQ评分以及6分钟步行测试测量的生活质量在MitraClip治疗的患者中显著改善，但在药物治疗组中保持相对稳定。 NYHA心功能也有所改善，在药物治疗和MitraClip组之间存在显著差异。在前12个月，药物治疗组的左心室舒张末期容量显著增加，但在MitraClip组中有所下降。虽然所有患者在研究开始时都有3级或4级MR，但在MitraClip中，这一比例在24个月内降至不到1％。相比之下，药物治疗的患者中保持在50％以上。

STONE 对试验结果非常乐观“我确实认为这给患者带来的好处是非常显著和重要的，大多数心力衰竭专家已经最大限度地给患者应用其能够耐受的、指南指导的针对性药物治疗，现在他们需要回过头来思考，哇，我还有别的方法可以为我的患者提高他们的生活质量，提高他们的生存率，并让他们远离医院，我们确实需要识别这些患者，并给以他们积极的治疗。“

尘埃尚未落定

当被问及为什么COAPT的结果与MITRA-FR的结果完全不同时，Stone指出:除了试验的规模和操作人员的经验外，参加COAPT的患者的MR程度要高得多。这反映在COAPT的平均有效返流口区域（EROA）为41 mm2，而MITRA-FR为31 mm2中。相反，COAPT中的左心室舒张末期容积实际上小于MITRA FR：101 mL / m2对135 mL /m2。

在MITRA-FR随机化后心力衰竭药物的使用也可能是一个因素，MITRA-FR调整是根据“真实世界”的做法进行的，而在COAPT患者中必须绝对最大程度地耐受。在最近的伦敦瓣膜会议上对MITRA-FR进行了广泛的讨论。当时，医学博士Jean-FrançoisObadia（HôpitalCardiovasculaireLouis Pradel，法国布朗）驳斥了这一假设，他认为，试验尽可能避免药物治疗的不同，“药物治疗”在两组间是绝对相同的。

然而，STONE认为，COAPT的严格入组有助于确保所有患者在进入试验前都能获得最佳药物治疗。调查人员每周都会举行资格审查，以审查潜在的试验参与者，如果在审查后，发现患者没有服用“他们能够忍受的绝对最大剂量”的药物，患者将被剔除。 “我们拒绝了很多像这样的病人。”STONE说。

正是因为如此挑剔，部分解释了为什么COAPT需要这么长时间来招募患者。相比之下，Obadia坚持认为，MITRA-FR“更多地代表了'现实生活'。”他在伦敦瓣膜上提出了同样的观点，即MITRA-FR恰好代表了现在接受MitraClip的患者类型。

Obadia指出“今天很大一部分MITRSCLIP适应症可能不会给患者带来任何好处，因此应该避免使用，COAPT代表了一个高度选择的患者群。在COAPT中，洛杉矶的Cedars-Sinai中心在接近5年的期间仅入选包括46名患者。也就是说，在COAPT试验中最活跃的中心每月不到一个患者，入选太苛刻！“对此STONE本人同意。

我认为这是高度选择的。我们希望入选患者有严重的左心室功能障碍，但不要过于严重，因为他们的预后将取决于受累的心肌，而不是MR本身。同样，我们希望患者具有真正的中度至重度或严重MR，并且必须在入组前由超声心动图核心实验室确认，此外，尽管最大剂量的指南针对性药物治疗失败，但仍符合症状的标准，是的，虽然确实增加了试验的选择性并延长了其入组时间，但它使我们确定了MitraClip将为谁带来显著的好处。我们建议MitraClip仅用于最大耐受剂量的指南推荐药物治疗和心脏再同步治疗失败的重度MR患者。

事实上，这一点两者并不矛盾。

这些结果，让我惊讶的差点从椅子上掉下来

在早间新闻发布会上，许多专家对结果表示震惊和兴奋。

MATIN LEON 认为该试验是一个重磅炸弹试验，因为本试验所看到心血管死亡率在统计学上显着降低，在其他心血管试验中几乎从未见过的，硬主要终点NNT 为个位数。因此，从这个角度来看，我认为这是一项具有里程碑意义的试验，将改变临床实践。

医学博士杰弗里波普马（马萨诸塞州波士顿贝斯以色列女执事医疗中心）同样称这项试验“令人叹为观止”。

“我查看了这些结果，第一次惊讶的差点从椅子上掉下来，”Popma说。 “这很难，但结果非常壮观。”

共同主要研究者Michael Mack，医学博士（The Heart Hospital Baylor，Plano，TX）同意：“这是我参与过的最艰难的试验，这也是我参与过的最积极的试验。这在这个领域是开创性的。“

专家似乎同意，试验的质量和严谨性导致了令人惊讶的积极结果，也使其难以在现实世界中复制。医学博士Mayra Guerrero（伊利诺伊州埃文斯顿医院）警告说，操作者应该谨慎的将此应用于临床实践。

Mack同样强调，除了COAPT中的操作者的技能之外，指南指导的药物治疗也起到至关重要的作用。 “这可能是这次试验如此阳性关键原因之一。在心力衰竭领域众所周知，当患者采用最佳的，指南指导性的药物治疗时，设备治疗才更有效。

“自从Grüntzig推出以来，介入心脏病作为一个亚专科已经发展了很多，从'我们能做到吗？'到'我们应该这样做吗？'而且我认为这适用于MitraClip就像经皮冠状动脉介入治疗一样，“STONE 强调说。 “MitraClip在经验丰富的中心是一种非常安全的手术，成功率非常高，但现在我们必须确定应该接受治疗及不能接受治疗的患者。而对于介入术者者来说，给了我们一个机会和一个警示。我们现在希望将这种疗法提供给适当的HF患者，这些患者具有合适的解剖结构，合适的心腔大小，最优化的指南指导药物治疗，从而手术不但能够减少继发性二尖瓣关闭不全，而且使患者真正的受益。

COAPT 会改变指南吗？

美国食品和药物管理局（FDA）是否会通过COAPT数据以扩大其目前的对继发MR的适应症还有待观察。 Stone似乎非常有信心，强大的COAPT数据不言而喻。 “我相信FDA应对这些数据采取行动，研究人员还挖掘了数据，并确定了唯一没有在COAPT中受益的亚组，即10％的患者EROA <30 mm2且左心室舒张末期容量更大的患者。

然而，FDA可能等待RESHAPE HF 的揭晓。

考尔指出，当两个试验结果相悖，对于介入心脏病专家来说，此时将COAPT作为绿灯来增加MitraClip的使用“将是一个错误。”此外，“美国食品和药物管理局纯粹在此基础上扩大适应症将是一个错误。如果事实证明这是错的怎么办？作为一个负责任的科学家，在保持社会观点和患者意识的同时，我认为监管机构必须等待并收集更多信息才能采取行动。

Stefan Anker博士（德国柏林Charité大学）是RESHAPE HF的主要研究人员之一，是STONE今天发表演讲之后的讨论者之一。他指出，虽然COAPT中登记率最高的中心平均每月植入一个夹子，但欧洲部分地区的介入心脏病专家每周放置两到五个夹子。另一方面，这些患者的死亡率并不像MITRA-FR或COAPT中的死亡率那么高。

Anker 也期待“研究能得到更大的支持，如果纳入程度稍轻的MR患者，样本量要进一步扩大，仅650名病人是不够的。

在今天的会议期间，Leon也指出了COAPT对瓣膜指南的潜在影响。 虽然无法将其作为一类推荐，但无疑会引起指导委员会的注意，一方面我们期待RESHAPE HF的试验结果，另外，我们要剖析，查看所有的补充数据，对亚组进行不同的分析，以提供指南所需要更高水平的证据。

中国专家点评

COAPT研究发布后，无论是在现场还是国内的专家均表示“太激动了” “激动的有点要哭的感觉”......

中国医学科学院阜外医院宋光远：期待已久的COAPT研究终于发布了，Gregg Stone教授公布结果，美国老板saibal.kar展示了两个研究病例，并入选最多的46个病人。结果令人振奋，不但证实了相对药物治疗的有效消息，同样显示了器械的安全性和耐久性。显著降低了死亡率，并改善生活治疗，所有亚组分析均显示MitraClip治疗功能性二尖瓣反流优于最佳药物治疗。中国要抓紧了！

广东省人民医院李捷：确实激动人心，Mitrclip终于狠狠的证明了自己，八年抗战，从饱受质疑到全亚组阳性，瓣膜病的介入又前进一大步！

四川大学华西医院朱达：研究设计太完美，很难想象后面的工作量太大了！Mitraclip在艰难中前行，COPAT实验设计完美，分析合理，结果令人震惊，DMR后FMR也被攻克，这个被外科放弃的技术，今天确大放异彩。

复旦大学附属中山医院潘文志：老外激动的哭了，最后掌声太激烈，太持续了！

（作者：北京安贞医院   刘巍）