TAVR技术自诞生至今，无论是在器械设计及临床应用技术上已经取得了长足进步并臻于完美，最近于NEJM公布的TAVR对比SAVR治疗低危主动脉瓣膜病变的随机对照研究结果，更是进一步证明该项技术目前的适应证已经由高危，扩展到中低危患者，TAVR凭借其极高的安全性及可靠性，俨然颠覆了主动脉瓣膜疾病的诊疗模式。刨根溯源，TAVR这优雅的“白天鹅”在诞生之初又是一副什么模样，这只曾经的“丑小鸭”在当时经历了什么样的发展和演变，这一期结构瞭望，我们就来寻根溯源，探索TAVR的诞生与辛路历程。
在开始栏目以前，特别声明：为了更好的推动我国结构性心脏病领域的发展，严道医声网结构瞭望栏目将与亚太结构性心脏病青年俱乐部进行深度合作，邀请业内专家学者，通过结构瞭望这个平台，发布更多关于结构性心脏病领域历史、人文、技术、循证及未来发展方向等方面的述评类科普文章，敬请大家关注。
/ 诞生之初 /
上个世纪80年代末至90年代初是冠脉介入的起步期，运用介入支架而非冠状动脉旁路移植（CABG）技术，治疗狭窄钙化的冠脉血管开始受到人们的关注。1989年2月，在美国亚利桑那州凤凰城（Phoenix，Arizona）的一场学术会议上，瑞典医生Henning Rud Andersen在听完一场关于冠脉介入支架的学术报告后，突发奇想，如果冠脉血管的钙化狭窄可以用金属支架解决，那主动脉瓣膜狭窄，是不是也可以通过类似的方式呢？回到瑞典以后他开始探索这个想法的可行性。
首先，Andersen想到的金属支架材料就是目前外科最常用的胸骨固定钢丝（是的，您没听错，就是外科固定胸骨的不锈钢钢丝）（图1A），为了达到可伸缩的目的，钢丝被塑形成U形结构，为此Andersen还特意制作了用以标准化塑形钢丝的模具（图1B），借鉴了当时植入生物瓣膜的设计，Andersen设计了两部分的支架（上部具有三个较长的U形结构，用以承载生物瓣膜交界缘，下部就是等大小的U型塑形钢丝结构），两部分支架用缝线固定（图1C）。
图1. TAVR瓣膜早期原型支架设计，金属支架材料采用胸骨固定钢丝（不锈钢），采用自制标准化塑形模具，塑形成U形结构，通过上下两部分，组合成瓣膜支架。
对于瓣膜的材料，Andersen选择了猪主动脉瓣（主动脉根部结构），采用缝线单结固定的方式将瓣叶缝合到不锈钢支架上，在缝合完成之后，又对瓣膜功能进行测试，结果良好（图2），之后Andersen又进行了瓣膜压缩测试，证明了U型钢丝支架结构的可压缩性（图3）。
图2. 瓣膜采用猪主动脉根部材料，采用单结缝合的方式缝合到金属支架上，体外测试瓣膜关闭和开放功能良好。
图3. 体外瓣膜压缩测试提示可行。
完成了瓣膜的设计，Andersen又设计了瓣膜的输送系统，用了一个41F的塑料管道（图4A），内置球囊，将瓣膜压缩到球囊上（图4B），放入鞘管中（图4C），并对瓣膜进行了体外的扩张测试，证明效果良好可行（图4D）。紧接着，Andersen继续在离体的猪主动脉血管内做了测试，测试了瓣膜压缩状态X线下的形态，球囊扩张的过程，扩张后的形态，以及扩张后瓣膜密封性测试（图5），TAVR技术理念可行。
图4. 瓣膜输送系统设计及体外压缩及球囊扩张验证。
图5. 体外动脉管道内瓣膜输送及放后测试的X影像。
接下来，就是动物试验，从史料照片中我们看见Andersen教授本人，和当时做研究的试验动物及环境（图6），我们收集了当时并不算清晰的造影图像（上个世纪80年代的DSA图像），图像中我们可以看出，动物试验采用了逆行途经，第一个瓣膜释放在了降主动脉进行测试，提示瓣膜功能良好（图7A-B），第二个瓣膜选择了主动脉瓣原位释放，释放后效果良好，虽然存在一定的瓣周漏，但瓣膜在无钙化的主动脉瓣环成功锚定（图7C-D）。
图6. TAVR第一次动物研究的实景照片，可以看见年轻时代的Andersen。
图7. TAVR第一次动物试验FIA造影图像，我们可以看见，第一个瓣膜释放在降主动脉，第二个瓣膜在主动脉原位释放。
术后实体解剖提示瓣膜效果良好，锚定于主动脉瓣环，不阻挡双侧冠脉，不干扰二尖瓣工作，TAVR可行性得到证实（图8 A-B），1989年5月，TAVR的原型概念体系由此浮出水面（图9）。从想法到可行性验证（Proof-of-Concept），对于这个在21世纪改变主动脉瓣膜疾病诊疗模式的革命性技术，Andersen仅仅花了2个半月，TAVR技术就此诞生，最终在1995年，著名的Andersen介入瓣膜专利在美国获批，这也就是著名的TAVR Andersen Patent（图10）。
图8. 试验术后主动脉瓣位瓣膜实体解剖，可以看见瓣膜位置良好，冠脉开口及二尖瓣均未受累。
图9. Andersen记录的1989年5月，TAVR概念性验证成功。
图10. 1995年美国专利授权Andersen介入瓣膜（著名的TAVR Andersen Patent）。
/ 艰难的认同之路 /
尽管从现在看来有点不可思议，但在TAVR技术可行验证之后的早期，的确经历了一段漫长的不被认同的艰难道路。1990年，Andersen将整理完善的论文投稿至Journal of the American College of Cardiology（当时JACC的影响因子为5.9）（图11A），但得到的回复是“It has too low priority for publication in JACC” – 拒稿（图11C）。随后，1991年再次完善后的文章投稿于Circulation（当时影响因子9.0）（图11B），得到的回复依旧是”It’s priority remains too low for publication circulation”(图11D)。
图11. TAVR最早研究被JACC及Circulation拒稿的回信。
1992年，在欧洲心脏年会ESC上（Barcelona），Andersen的TAVR技术报告被安排在Poster展示第2380号（一个偏僻的角落），也没有什么人关注。同年的美国AHA 1992年会上（New Orleans），同样的Poster展示，也没有引起什么关注（图12A-B），我们甚至可以从照片上看到Andersen的沮丧与不悦。
图12. TAVR早期研究的大会Poster也鲜有人关注。
同样，在产业化转化方面，1990年，Andersen将概念及验证文件发送给了Baxtor B.V公司（现在的Edward Lifesciences当时的母公司），结果是没有得到任何回复，不甘心的Andersen将相应材料及文件发送给了当时另一家美国医疗器械公司Medtronic，并提出了跟负责人会面的请求，但得到的回复依然是“ Expandable Stent Valve is still early in the concept feasibility stages，I cannot meet with Dr Andersen on the dates you suggested”（图13）。但Andersen并未放弃，最后第一个TAVR first-in-animal（概念性论证）研究于1992年于European Heart Journal 发表（图14），引用Andersen的原话，虽然那个年代，这本杂志是一本较新的在专业内并无太大影响力（IF:1.6），但也正是Andersen的不懈努力，TAVR技术开始步入萌芽的正轨。
图13. TAVR早期概念演示会面被BV及Medtronic拒绝。
图14. 第一篇TAVR相关论文于European Heart Journal 发表（1992年）。
/ 技术的萌芽 /
在第一篇公开发表的TAVR动物临床研究后，TAVR开始受到关注，另外一些相仿的支架瓣膜设计动物临床研究也开始涌现。1993-1994年间，法国人Alain Cribier的团队对这项技术也进行了比较深入的研究，包括支架材料的选择，长度及外形设计考量等等，但在整个90年代，TAVR技术由于在动物试验中极高的失败率及工程技术瓶颈，依然没有突破性进展，在那个年代，这项技术甚至被标注成了The Project is” the most stupid ever heard“ （参考文献1）。
1999年在业内学者及产业领域的共同推动下，一家专门致力于研发经导管瓣膜的公司“Percutaneous Valve Technologies PVT,NJ, USA”在美国成立，数位以色列裔工程师开始专注于研发球囊扩张经导管主动脉瓣膜原型产品（Edward Lifesciences于2004年正式全资收购PVT）。依托于此，2000年，Alain Cribier的团队终于成功完成了系列动物试验，此时瓣膜的支架设计也已经区域成熟，生物材料也变成了牛心包材料。2002年，TAVR技术历史性的FIM植入由法国人Alain Cribier完成（采用Cribier-Edward介入瓣膜）（图15），TAVR技术的篇章正式开来序幕。
图15. Alain Cribier完成的第一例TAVR手术。
/ 完美的循环 /
Andersen曾经自己回顾TAVR技术的发展，他把这项技术比作丑小鸭，一个从FIA（First in Animal）到FIM（First-in-man）经历了13年的革命性技术，2002年这项技术第一次应用于人类，终成为一只美丽的白天鹅。2011年，Andersen本人的父亲成功接受了TAVR手术的治疗，而手术的术者正是Andersen本人，在他自己的回忆里，他把这个定义成完美循环的终点（图16）。
图16. Andersen回忆中TAVR的完美循环。
从头看来，TAVR技术早期的发展经历了我们无法想象的漫长而又曲折的过程。一项革命性的技术，在早期可能也承受着误解和质疑的眼光，也正是由于这些过程，让我们对这些TAVR领域的先驱充满崇敬。而现在，随着技术的进步，介入治疗的领域已经逐步的推广到应用前景更加广泛二尖瓣介入治疗领域，虽然目前这个领域同样面临着早期巨大的质疑和挑战，相信在不久的将来，技术会日趋完善，结构性心脏病领域的治疗手段也会更加丰富和完善。
参考文献
Cribier A. Development of transcatheter aortic valve implantation (TAVI): a 20-year odyssey. Arch Cardiovasc Dis. 2012 Mar;105(3):146-52.
