二尖瓣介入治疗技术分为介入修复（repair）及介入置换（replacement）两个分支。在过去的十年中，经导管二尖瓣治疗的“工具箱”正在迅速扩展，诸多由不同外科术式衍生而来的经导管二尖瓣介入技术不断涌现，并用于治疗手术高危或无法手术的患者。
相对前几期结构瞭望提到的二尖瓣介入修复器械，经导管二尖瓣置换术（TMVR）理论上有着诸多先天的优势。考虑到二尖瓣疾病的复杂性和异质性，研制一种经导管二尖瓣修复装置，并适合治疗所有二尖瓣病变解剖类型和风险水平的患者有着极大的挑战，TMVR为二尖瓣疾病的治疗提供了一个具有通用性全覆盖治疗能力的可能（即无论任何类型的二尖瓣反流的病理学改变）。彻底消除MR，同时远期治疗效果可以更可靠地预测（生物瓣膜的耐久性已经得到充分验证），手术创伤性又远远小于传统的外科术式，这可能正是自2012年第一例TMVR成功进行人类植入以来，虽然较二尖瓣介入修复技术而言，TMVR进展相对缓慢，但新器械及产品仍然如雨后春笋一般涌现的主要原因。
本期结构瞭望将以此为切入点，特别邀请我国介入二尖瓣置换的先驱、空军军医大学西京医院杨剑教授为您深度解析目前无论在研发还是临床均进展最快的Medtronic Intrepid TMVR系统及其全球多中心随机对照临床研究Apollo Trial，及我国介入二尖瓣置换领域的最新突破。
/ Intrepid TMVR系统设计理念、特点及优化进程 /
Intrepid TMVR系统瓣膜核心设计理念为双层自膨镍钛合金支架及三叶牛心包瓣膜，其特点是具有用于容纳生物瓣膜的圆形内支架和用于锚定二尖瓣环的软性外支架的双重结构设计。其设计特点在于外支架具有适应自体二尖瓣环的可变性（相对较软的金属外层支架及支架外层的软性锚定摩擦元件），并具有在整个心动周期内隔离内瓣环的组件，确保内部支架瓣膜不被干扰。
目前的外支架有3种尺寸：43#，46#，50#，用于适合不同大小及型态的二尖瓣瓣环。在3个尺寸的外支架上装有圆形内支架，其上安装着27mm的生物瓣膜（视频1）。Intrepid瓣膜释放无需进行旋转和方向定位，仅需要控制轴向及瓣膜释放深度，从而大大降低手术操作难度。
Intrepid具有非常巧妙的瓣环锚定和密封方式：
（1）其外固定环大于自体瓣膜环，沿其轴向长度具有不同程度的径向刚度提供径向支撑力；
（2）柔软的心房和二尖瓣瓣环部分支架在受到瓣环挤压下向内凹陷，而相对坚硬的心室中段抗压并保持其型态，最终产生类似 “香槟软木塞状”构象（窄颈宽身），以抵抗收缩压下的位移;
（3）外支架上的锚定摩擦元件能够锚定前后瓣叶，从而进一步帮助固定。该瓣膜在设计时注意保护自体二尖瓣瓣叶及腱索，并利用它们进行更好的瓣周密封。
目前经心尖途径的Intrepid瓣膜采用35F直径的输送系统，植入程序可概括为五个步骤：
（1）在标准经心尖入路后，推进输送系统穿过二尖瓣；
（2）瓣膜扩张直到左心房裙边完全展开；
（3）系统拉回到瓣环上的预期位置；
（4）左心室面的瓣膜释放；
（5）释放全部瓣膜，然后移除植入器，关闭切口（图1）。
步骤3-5在快速心室起搏下进行。在释放过程中，快速起搏的持续时间平均30秒 。瓣膜释放后超声图像提示瓣膜位置良好、功能良好（视频2-3），从4D-CT可以直观地看到心脏跳动情况下瓣膜的双层支架设计特点（视频4）。
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图1：Intrepid瓣膜释放过程示意图及第一代经心尖输送系统
视频2：2D TEE提示Intrepid瓣膜植入后功能良好，无瓣周漏
视频3：3D TEE提示Intrepid瓣膜植入后功能良好
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Intrepid TMVR输送系统目前人类植入及其大规模临床研究采用的是经心尖通路的产品，其由心尖导引鞘（带扩张器）和液压驱动输送导管组成。其产品的优化一直没有停止脚步，就瓣膜而言，第二代可回收系统已经问世，其对瓣膜支架进行了优化，外层支架加装了帮助实现可回收性能的左心室元件，内层支架优化了瓣叶及裙边缝合高度，从而降低了瓣膜装载时的应力（图2）。
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图2: Intrepid瓣膜第二代可回收瓣膜设计
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于此同时，Intrepid TMVR输送系统也进行了系统性的优化，包括依据人体工程学设计的握把，释放过程中的停止提示按钮，增加了输送系统的长度从而便于操作等（图3）。
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图3：Intrepid瓣膜第二代可回收系统输送装置设计
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同样作为介入二尖瓣治疗的终极型态，在设计难度极大的经外周途径TMVR系统上，Intrepid瓣膜也取得了长足进步，其已设计出一套多向调弯的瓣膜输送系统，早期仍然采用35F的经股静脉输送系统，以适应现有瓣膜（图4-5）。新一代的瓣膜对支架进行了优化，从而使得其能够采用29F输送系统进行装载，大大降低外周血管并发症的发生，提高手术的安全性、减少创伤（图6），已然接近于介入二尖瓣置换的理想终极型态。
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图4：Intrepid经股静脉瓣膜及其输送系统设计
图5：Intrepid经股静脉瓣膜及其输送系统设计
图6：全新的Intrepid经股静脉瓣膜及其29F输送系统
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/ 临床研究最新进展及证据 /
2014年9月第一例人体Intrepid TMVR成功完成，目前为止全球已经有超过200例患者植入，在Intrepid早期全球可行性临床研究中（Global Feasibility Trial），介入二尖瓣置换的理念优势得到了充分体现，包括极快的手术操作时间、完全的血流动力学表现、极少的残余分流，图7显示了其可行研究中100%的患者术后无MR或者仅有轻度MR（参考文献1）。
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图7：Intrepid Global Feasibility Trial患者术后二尖瓣反流情况
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2018年，Intrepid公布了其最大的全球多中心随机对照研究——Apollo研究（NCT03242642），该研究为一项计划纳入1300多例患者的前瞻性、随机对照、多中心临床研究，包括了Surgical Candidate Arm的1：1随机对照研究以及Non-Surgical Candidate高危单臂组研究，目前研究正在稳步推动（图8）。
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图8：Intrepid Apollo随机对照研究设计方案
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在I-III期的结构瞭望栏目里，我们曾系统的阐述过二尖瓣介入目前所面临的挑战，由于二尖瓣瓣叶及瓣环解剖的复杂解剖及毗邻的重要组织空间结构，TMVR技术仍然面临着诸如二尖瓣瓣环解剖型态大小变异大，左心室流出道潜在梗阻，瓣环瓣叶钙化等诸多解剖不利因素，导致早期TMVR研究的患者筛选一度极为困难。
一篇发表于JACC cardiovascular intervention的研究披露了Tendyne及Intrepid Polit研究早期患者筛选的情况，发现TMVR患者的筛选失败率高达89%，其中最常见的筛选失败因素除了患者过度衰弱（15.3%），合并的三尖瓣反流（15.3%），主动脉瓣膜手术病史（14.2%）等临床因素外，最主要的筛选失败因素依然是二尖瓣解剖因素不合适TMVR（15.8%）（其中包括瓣膜过大及过小、左心室流出道梗阻高风险、瓣环过度钙化等不利因素）。
随着器械及临床技术的进步，在短短的1年时间内，Intrepid研究在患者的筛选成功率上已经有了巨大的进步，主要体现在以下三个方面：
（1）更多的瓣膜型号，目前Intrepid瓣膜的三个瓣膜型号43#，46#，50#，可以涵盖治疗33mm-45mm的二尖瓣环，基本涵盖了绝大部分的二尖瓣反流患者；
（2）CTA评估理论的完善，尤其是运用4D-CT对瓣膜植入后左心室流出道梗阻预测，不同于传统的分析收缩末期模拟瓣膜植入后Neo-LVOT的方式，基于超声及4D-MRI血流评价结果，左心射血主要在收缩早期及中期，Intrepid的Apollo研究将Neo-LVOT预测期提前，选择收缩早期或者中期（或全周期平均值）测量模拟瓣膜植入后的LVOT面积测量（图9），通过这种方式，纳入患者比例明显提升，且有效避免了瓣膜植入后LVOT梗阻的并发症；
（3）成功纳入二尖瓣瓣环/瓣膜钙化的患者（MAC）（图10）。
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图9：Intrepid Apollo研究采用的全收缩期测量Neo-LVOT的方法
图10：Intrepid Apollo研究开始成功纳入二尖瓣环钙化患者
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根据Apollo研究数据披露，经过这些改进，目前其研究成功纳入率已经从一开始的30%提升到接近55%，逐步开始体现了TMVR技术对于二尖瓣疾病通用性全覆盖治疗这一无可比拟的优势。而目前Apollo研究同样进展极为顺利，截至目前已经有50+中心开始纳入患者，超过550人已经签署知情同意书，超过135例患者已经顺利纳入研究（图11）。2019年的TVT会议上，来自哥伦比亚大学的Martin Leon教授公布了最新的Apollo研究进展，目前该研究已经纳入患者的30天死亡率仅为2%，经历短短数年的发展，TMVR的优势已经开始显现，新的突破即将到来。
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图11：Apollo研究最新进展
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/ 介入二尖瓣中国声音 /
在大洋彼岸的中国，也已经开始对于这个领域的探索。在经历了完善的临床前评价后，上海纽脉医疗科技有限公司研发的介入二尖瓣Mi-thos已经成功于复旦大学附属中山医院、空军军医大学西京医院启动人体临床研究，目前已经成功完成4例患者植入，笔者获得的消息，4例患者包括了退行性二尖瓣反流（DMR）及功能性二尖瓣反流（FMR），所有患者手术流程顺利，术后瓣膜功能满意，无明显反流（视频5），目前4例患者均恢复良好，无严重并发症发生，瓣膜反流消失，顺利进入随访期，体现了TMVR技术的优越性。不同于Medtronic Intrepid瓣膜，双层支架设计的Mi-thos采用独特的D型外层设计，从而更好的适应二尖瓣环自然解剖型态，进一步减少LVOT梗阻的可能性，同时为了适合更多的二尖瓣瓣膜解剖，Mi-thos瓣膜拥有比Intrepid更多的瓣膜型号，使得更多的患者能够适应这一技术。无独有偶，通过公开文献检索及查阅（参考文献2），国家心血管病中心，中国医学科学院阜外医院团队也于中国胸心血管外科临床杂志报道了一例经导管二尖瓣置换术治疗FMR的成功案例，该病例采用上海以心医疗器械有限公司生产的介入二尖瓣完成，患者为外科手术极高危，STS评分模型预测死亡率23%，报道的瓣膜植入后效果满意，无明显瓣周漏，瓣膜功能良好。这也是目前国内唯一在学术期刊可检索到的相关临床证据。我们也期待这些中国人自己的瓣膜能为我们带来更多的临床证据，造福更多患者，并登上世界舞台。
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视频5：纽脉医疗Mi-thos介入二尖瓣置入后造影图像，提示瓣膜位置良好，LVOT无梗阻，无瓣周反流
参考文献：
1. Bapat V, Rajagopal V, Meduri C, Farivar RS, Walton A, Duffy SJ, Gooley R, Almeida A, Reardon MJ, Kleiman NS, Spargias K, Pattakos S, Ng MK, Wilson M, Adams DH, Leon M, Mack MJ, Chenoweth S, Sorajja P; Intrepid Global Pilot Study Investigators. Early Experience With New Transcatheter Mitral Valve Replacement. J Am Coll Cardiol. 2018 Jan 2;71(1):12-21.
2. 王首正，胡盛寿，骆志玲，孙毅，谢涌泉，张桂敏，王忠民，陈雷，潘湘斌. 经导管二尖瓣置换术治疗功能性二尖瓣反流一例. 中国胸心血管外科临床杂志. 2018.25(12):1100-1102.
