聚焦RDN|美敦力运用“胜率”并引入药物指数分析“Spyral On-Med”研究结果

编译:上海市第十人民医院心内科张毅教授

易凯资本 刘慎翔

著名学者Drs D. Kandzari, M. Weber和F. Mahfouds运用新方法:胜率分析/the win ratio, 对美敦力肾动脉消融去除肾交感神经(RDN)治疗高血压的Spyral On-Med研究的中期临床终点做了分析评价 (EuroIntervention 2021; 16: e1496-e1502)。在这一文章中特别引进了药物指数/Change in Medication Burden (Index), 定义为:药物指数变化 = 所处方的抗高血压药物负荷在RDN术前与随访时的变化值(ΔIndex = Prescribed Medication Burden Change from Baseline to Follow-up)。胜率分析是在考虑/区分不同优先层级的临床终点事件,并通过两组患者之间相互配对比较后,判断结局事件的发生对疗效进行比较的一种新型分析方法。胜率的分析方法最早在2012年由Pocock SJ等率先介绍和引入了该分析方法,并在EMPHASIS-HF,PARTNER B和CHARM等三个心衰临床研究中验证和使用了这种新型结局事件的分析方法(Pocock et al: European Heart Journal 2012, 33: 176–182)。这次,美敦力Spyral Global Program的诸位PI将the win ratio用于了Spyral HTN-On Med Pilot研究的分析中,再次证实了RDN的降压效果。

值得注意的是,该研究在考虑血压降低幅度的同时,也把药物负荷指数引入作为评估RDN疗效的重要参数。因为,众所周知,HTN-3研究失败的重要原因之一就是来自于RDN治疗后病人原有降压药物的调整、和对照(假手术组)病人药物的增加。理论上而言,RDN治疗组的患者更容易自动减药,而对照组患者则更可能会血压控制不佳而增加药物;这两个方面的药物调整均可能稀释RDN带来的血压下降幅度,从而低估其疗效。举例而言,一个患者在服用三种药物血压仍在160/100 mmHg的情况下,接受了RDN手术治疗,术后血压控制在130/80 mmHg,理论上他很可能会因血压得到控制,而将三种药物自动减少为两种,血压则可能又上升至140/90 mmHg,从而稀释了RDN的降压疗效。而另一方面,这个患者若随机到了假手术组, 也可能因为血压未控制而进一步增加了药物的种类和剂量而使其血压降至140/90 mmHg,其后果更为严重,导致两组间血压没有差异。因此,我们必须要严格控制患者的术后用药方案与术前保持一致,才能客观的判断RDN的降压效果。然而,在Spyral HTN-OFF Med研究中,通过尿液分析评价患者服药依从性仅为60%。而在刚刚发布的RADIANCE TRIO研究中,即便每位患者都使用了A+C+D的单片复方三联制剂,但服药依从性也仅仅为82%。由此可见,我们在RDN研究时必须严格管控患者的抗高血压药物的调整,仔细记录与监测患者手术前后的降压药物情况。

我们注意到,此次研究对于药物负荷指数的考量与目前正在全国进行的SMART On-Med研究有许多相似之处,比如都使用了药物的种类和剂量(结合标准剂量)进行评估。然而,两个研究所不同的是,Spyral HTN-ON Med试验在原方案中没有对于药物增减做严格的规定,属于增加了药物负荷指数的事后分析(Post-hot analysis)。而SMART On-Med研究则在研究方案中明确设计了药物负荷指数,并可以精确到每一种降压药物的唯一供应厂家、药物的种类/剂量、药物的加减顺序、采集患者尿样使用LC M/M检测其药物依从性等等苛刻的试验措施。由此,我们非常期待SMART On-Med研究的结果能帮助我们进一步验证RDN对高血压患者服用降压药物方面的临床获益。

我们将这篇文章中重要的几个观点,结合正文内容,分享给读者。 

1、The Win Ratio考虑不同指标的优先级

于临床实践,将可比较的指标进行排序。这篇研究中,纳入了三个指标,并按下图排序:

这个排序反映了器械治疗高血压需要回答的两个重大临床问题:一是术后病人的血压可以降低多少?二是术后病人是否可少或不服用抗高血压药物?所以引进了药物指数作为RND治疗高血压的一个重要临床终点。需要说明的是,在Spyral HTN-On Med的研究中,患者的动态血压(AMBP)是直接联网、实时上传的,这一点国内很难实现。

2、美敦力Spyral Global Grogram的研究者采用了“药物指数”来评判RDN的临床效果

研究中这一指标包括两个变量(见下)——药物的Class(种类)、Dose (剂量)。其定量方法为:每类药物的药物权重(Drug Weight)基于其最大剂量规定为1。具体的计算方法,请见以下英文原文。但由于Spyral HTN-On Med研究没有明确规定入选病人固定服用同一类药物的具体产品(比如患者服用血管紧张素II受体阻滞剂(ARB),有的患者可能是服用厄贝沙坦,有的可能服用缬沙坦,而这两种产品的降压效果并不一致),也没有明确病人在需要时加减药物的顺序,特别是没有在研究方案中规定调整药物使血压达标的具体数值,这样就可以在RDN和假手术组对药物负荷量进行定量比较。这也是为什么其优先排序靠后的原因,所以只能对试验结果进行回顾性分析。

3、The Win Ratio的要点,在于下面两张图

第一张,明确了每个层级间的比较方法

第二张,明确了如何从优先层级比较进入次优先层级比较

研究者以6个月动态收缩压下降幅度,6个月的诊室收缩压下降幅度和药物负荷指数三个层级对两组患者进行两两比较(38×42=1596),结果显示RDN治疗组总体获胜是1050次,失败378次,整体获胜率为2.78(95% CI 1.58-5.48)

4、结果显示,RDN获胜

The win ratio of RDN is 2.78,95%CI p<0. 001,具有显著的统计学差异。而RDN的净获益也达到了0.42(大于0,显示RDN比假手术更获益)。

5、从Win Ratio到概率,Spyral HTN-On Med研究结果显示RDN“获胜”的概率依然只有74%

美敦力的Spyral多电极射频消融导管RDN产品依然只有74%的概率优于假手术(按照手术组比假手术组多降压5mmHg为评判标准),这是是盲目消融带来的重大弊端,这是所有不具备标测肾神经/选择性去除肾交感神经的RDN系统面临的共同挑战——无论是什么能量来源(射频、超声、无水酒精)只要是盲目消融,RDN的有效率就是在60-70%的水平。

上面几个点非常有趣, 在RDN治疗高血压的试验中第一次运用了胜率的概念,将药物负荷指标作为该类试验的主要临床终点之一;也有再次被验证的概念如有效率瓶颈。重要的是, 基于对Spyral HTN-On Med Pilot 试验结果用不同方法的分析,显示这一试验依然是阳性结果。



孙宁玲教授

北京大学人民医院   


RDN技术自2009年开始进入高血压领域治疗以来,曾一度受到质疑,然而随着 RDN设备和技术的进展以及临床试验的开展,人们越来越将质疑转变信任和关注。学者们现在关注的不仅仅是RDN技术本身是否可以安全有效的用于高血压患者的治疗,而是关注哪种优化方法可以更好的全面评价临床效果。2017年由以霍勇/孙宁玲/葛均波/王捷/卢成志/殷耀辉/江洪等一批国内专家为核心的RDN中国团队开展的SMART On-Med研究中率先提出及采用“药物负荷指数”概念和方法,并用于评估RDN后的疗效反应,这个概念的提出早于美敦力。之后2019年美敦力的Spyral On-Med及后期的Spyral Global Program的研究者也采用这个"药物指数"来评价RDN后的效果。近期Euro Intervention杂志上著名学者Drs D. Kandzari, M. Weber高度评价了这种新的评价方法。在ACC.21年会上公布了RADIANCE-HTN TRIO(血管内超声—RDN)结果,在报告结束时研究者说血管内超声--RDN亦可在一定程度上阻断肾交感神经,达到降压效果。但是,客观来说,经血管超声RDN技术也存在一定的局限性。若能有一些生物标志物可以在经血管内超声肾交感神经消融前辅助进行准确定位的话,可能有助于使消融更有针对性,有望达到更好的效果、实现更大的获益。值得称赞是中国的SMART On-Med研究,在设计前恰恰考虑RDN疗效判断的关键点,服药问题和RDN术中对神经的定位问题,在试验开始就纳入了“药物指数”和RDN“定点刺激标测后消融”这两个标准,充分体现了SMART On-Med方案的优秀,我们期待中国的研究让世界刮目相看。



霍勇教授

 北京大学第一医院



王捷教授

美国哥伦比亚大学

江苏省人民医院


这一研究表明RDN治疗高血压领域中的研究者已经意识到器械治疗高血压需要回答的一个重大临床问题是术后病人可否少服用或不服用降压药物。因而在新的"胜率"分析中引进了药物负荷指数作为临床终点。这既是在试验设计中充分考虑了药物和手术双方面的影响,又可使试验实施中对患者的方案依从性有了更准确的判断,但由于Spyral Global Program中的几个研究都没有在方案中事前设计药物负荷指数为临床终点,只能对研究结果做回顾性分析以评价RDN对高血压病人服药的作用。我们正在进行的SMART On-Med研究, 在技术上运用了独有的肾神经标测/选择性消融, 特别是这一研究的临床双终点设计即术后六个月时病人血压低于140毫米汞柱的达标率、药物复合指数的变化,体现了其前瞻性、科学性、符合中国临床实际的可操作性。期望通过这些研究,我们不仅仅能够回答RDN治疗高血压后能够使血压降低多少毫米汞柱,而且能够回答RDN术后病人是否可以少用降压药物或不用降压药物。



闫小妍教授

北京大学临床研究所   


设计一个临床试验的主要指标,往往是研究者和统计师沟通最多的环节。如何获得一个既可以满足临床需求又可以符合统计学要求,并且同时具备伦理合理性和操作可行性的主要指标,是临床试验设计中的重点。在我们和临床研究者讨论过程中,经常会发现研究者从临床角度认为很多临床指标都很重要,都想纳入到主要终点中(一般来说,应当将与研究目的最相关的指标,作为主要临床终点),但是若涉及到多指标问题,必然会引入一类错误增大等统计学问题,若构成简单的复合终点,那么过于强调每个患者的第一个事件,也具备一定的局限性。2012年用于心衰的临床试验比较中的胜率分析(Win Ratio. 引用 Pocock SJ, Ariti CA, Collier TJ, Wang D. The win ratio: a new approach to the analysis of composite endpoints in clinical trials based on clinical priorities. Eur Heart J. 2012 Jan;33(2):176-182)法是一个以配对形式体现每组被称为“Winner”和“Loser”的频数为基础方法理论,同时还可以用Bootstrap法估算胜率的95%置信区间进行统计推断。这种方法可以以“次序”的形式体现不同指标的胜负情况,最终以一个“胜率”指标来体现最终结局,相对易于使用,便于理解。Spyral HTN-On Med研究的中期临床终点分析引用了此指标,说明了作者对于动态血压、诊室血压和用药负担指数的综合考虑。利用“胜率分析”进行了锦上添花的分析结果,支持辅助了RDN的综合治疗效果(包括血压和用药的综合考虑)的验证。不过值得一提的是,作者在进行胜率分析之前,进行了严谨的预设,包括对于指标的序位考虑,包括对于判断“输赢”的具体定义,都需要事先考虑在分析之前。

专家简介

霍勇教授

北京大学第一医院

世界华人心血管医师协会会长;亚洲心脏学会主席;国家卫健委心血管疾病介入诊疗技术管理专家组组长;国家卫健委心血管疾病(冠心病介入)质量控制中心主任;国家卫健委合理用药专家委员会心血管专业组组长;全国政协委员;国家监察委员会特邀监察员;中国民主促进会中央委员;中华医学会常务理事;中国医师协会常务理事;中国药学会常务理事;中国医师协会心血管专科委员会主任委员;中国医师协会胸痛专业委员会主任委员;中国医促会心血管疾病预防与治疗分会主任委员;中国药促会心脑血管专委会主任委员;中国医学救援学会心血管急救分会会长;中国胸痛中心联盟执行主席;中国心血管健康联盟副主席。《中国介入心脏病学杂志》主编;《中国医学前沿杂志(电子版)》主编;《中华心血管病杂志(网络版)》主编;中国非公立医疗机构协会心血管专委会主任委员;华医心诚医生集团董事长;39互联网医院院长。

孙宁玲教授

北京大学人民医院

北京大学人民医院高血压领域首席专家,博士生导师。中国医促会高血压分会主任委员,中国医师协会高血压专业委员会名誉及前任主委,北京医师协会高血压专业委员会主任委员,高血压达标中心主任,第十一届中华人民共和国药典委员,国家CFDA药物一致性评价专家,中欧血压学院院长,欧洲心脏病学会FESC,国际高血压学会ISH会员。

阎小妍教授

北京大学临床研究所

博士,临床研究方法学助理研究员,北京大学临床研究所生物统计部副主任。2009年毕业第二军医大学,获生物统计学博士学位,同年加入北京大学临床研究所。阎小妍博士目前从事临床研究数据管理及统计分析工作,负责北京大学临床研究所数据及统计部的SOP设计、建设及升级、临床研究项目的统计设计、分析及质量控制等工作。至今独立或主导完成临床试验项目的方案设计和统计分析共500余项,其内容涵盖新药、器械和生物制品及新技术多个领域,尤其对于I类新药及创新型医疗器械的临床试验统计学设计具有丰富的经验。作为课题负责人承担国家课题3项,北京市级课题4项。作为项目骨干曾参与国家重大新药创制平台十余项。发表文章二十余篇,参编人民卫生出版社及高等教育出版社教材3部。曾获教育部科技进步一等奖、中华医学会科技奖三等奖及上海医学科技奖二等奖等学术奖项。社会兼职有中国医师协会循证医学专业委员会副总干事,中国医疗器械行业协会医学数据分析专业委员会委员,中国卫生信息学会统计理论与方法学会、中国医药教育协会统计专业委员会委员、中华医学会生物统计学会青年委员等。

王捷教授

美国哥伦比亚大学

江苏省人民医院

毕业于纽约医学院,在杜克和哈佛大学博士后/临床训练。曾担任美国哥伦比亚大学助教授、副教授,南京大学教授,南京大学医学院院长,美国 Skirball 心血管研究中心主任, 江苏省临床医学研究院/江苏省人民医院常务副院长、副院长等。现为江苏省临床医学研究院/江苏省人民医院教授。已发表专业论文, 论著及摘要两百余篇, 拥有四十余项专利。任美国、英国及日本多家权威专业刊物的编委和评审。且发起和参与了十家以上创新医疗器械和生物医药公司。 

阅读数: 40