近年来，随着各种高效抗栓药物和联合抗栓方案的广泛应用，急性冠脉综合征患者再发缺血事件风险已经显著下降，但是伴随着出血风险的相应增加。如何识别高出血风险人群，并据此采用个体化抗栓方案以降低出血风险，是心血管领域的研究热点之一。以他汀类药物为基石的调脂治疗，通过降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，能够有效延缓乃至逆转动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生和发展。因此，从ASCVD的防治而言，目前的证据提示LDL-C水平“越低越好”（The Lower, The Better）。然而，既往研究发现在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后接受抗血小板治疗的患者中，LDL-C水平升高与出血风险之间存在保护性联系1-4；尤其值得注意的是，来自中国、日本和韩国等东亚人群的研究显示，LDL-C水平过低与出血性脑卒中风险的增加有关5-8。此外，近期的基础研究显示，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）作为LDL-C代谢调节的关键因子，能够直接激活血小板，促进血栓形成；而PCSK9抑制剂（降低LDL-C的药物）则可阻断这一过程，进而发挥抑制血小板活化和对抗血栓形成的作用9。综上，目前的临床证据和基础研究提示LDL-C可能参与了血栓/出血之间的平衡调节。因此，在人群水平阐明LDL-C与血栓和出血风险之间的剂量-反应关系对于制定个体化的抗栓和调脂治疗策略具有重要的临床意义。
图1. 天津医科大学总医院心内科杨清/周欣团队European Heart Journal论文首页
2021年7月29日，天津医科大学总医院心内科杨清/周欣团队的论著“LDL Cholesterol Levels and In-Hospital Bleeding in Patients on High-Intensity Antithrombotic Therapy: Findings from the CCC-ACS Project” 在欧洲心脏杂志（European Heart Journal; 2020 JCR IF 29.983）在线发表（图1）10。该研究基于中国心血管疾病医疗质量改善（CCC-ACS）项目，首次发现过低的LDL-C水平与急性冠脉综合征患者强化抗栓治疗期间院内出血风险的增加有关。在2014年至2019年从全国240家参与医院招募的42378例接受PCI治疗的急性冠脉综合征患者中，该研究分析了入院LDL-C水平与院内严重出血之间的剂量-反应关系，发现入院LDL-C水平与出血风险呈现非线性负相关关系，当LDL-C低于70 mg/dL（1.8 mmol/L）时严重出血风险增加49%（图2）。该研究并未发现LDL-C水平与院内再发缺血事件和院内死亡风险之间存在关联。
图2. 接受PCI治疗的急性冠脉综合征患者入院LDL-C水平与院内严重出血风险的关系（非线性负相关）：左图显示LDL-C水平与出血风险的边际效应；右图显示采用1:1倾向性评分匹配后的分别使用氯吡格雷和替格瑞洛作为双联抗血小板治疗时，LDL-C水平与出血风险之间的关系（限制性立方样条曲线）。
此外，该研究还发现LDL-C水平与院内出血性脑卒中的风险呈线性负相关：LDL-C水平每升高30 mg/dL，出血性脑卒中的风险降低20%（图3）。
图3. 接受PCI治疗的急性冠脉综合征患者入院LDL-C水平与院内出血性脑卒中风险的关系（线性负相关）。A图显示每个LDL-C分层下的总人数和出血性脑卒中事件数；B图显示多变量校正后LDL-C水平与出血性脑卒中的关系（浮动绝对风险模型）。
该研究同时比较了氯吡格雷和替格瑞洛两种抗血小板治疗方案在不同LDL-C水平下的出血风险和净临床获益情况（图4）。结果显示，相对于氯吡格雷，替格瑞洛在LDL-C水平较低时增加出血风险更为明显，而两种抗血小板治疗方案在高LDL-C水平时，对出血风险的影响无显著差异（图4左图）；在净获益方面，相对于氯吡格雷，替格瑞洛在较低LDL-C水平时有增加事件风险的趋势，但无统计学差异（图4右图）。
图4. 在接受PCI治疗的急性冠脉综合征患者中，替格瑞洛vs.氯吡格雷在LDL-C 20~220 mg/dL范围内的处理效应。Y轴大于0，表示风险增大。
欧洲心脏杂志同时配发的评论认为11，作为观察性研究，尽管该文尚未阐明低LDL-C与出血风险之间的因果关系，但这一工作能够促进血脂水平与出血风险的后续研究，特别是ASCVD患者接受长期抗栓治疗过程中的血脂水平和出血风险之间的关系；此外，这一工作提示低LDL-C对于急性冠脉综合征患者而言，是一个增加出血风险的危险因素；对于此类患者，在临床实践中应采取相关措施降低风险，如尽早采用消化道出血的预防措施、尽可能采用桡动脉作为PCI入路、控制血压水平、依据体重和肾功能调整抗凝和抗血小板治疗的强度，以及选择适宜的抗血栓药物等。
综上，该研究首次发现了LDL-C水平与强化抗栓治疗期间出血风险之间的剂量反应关系，为优化抗栓治疗、降低出血风险提出了新的思路。同时，该研究也提示在接受抗栓治疗的ASCVD患者中，LDL-C水平并非越低越好。在未来的临床和研究工作中，可能需要制定个体化的降脂和抗栓方案以使患者的临床获益进一步优化。
天津医科大学总医院为此文的第一和通讯作者单位，首都医科大学附属北京安贞医院周玉杰教授为此文的并列通讯作者。该项目在研究设计、分析策略、论文撰写，以及投稿和修稿等诸多方面，得了首都医科大学附属北京安贞医院赵冬教授的悉心指导；此外，加州大学洛杉矶分校Gregg Fonarrow教授和北卡莱罗纳大学Sidney Simth教授，以及首都医科大学附属北京安贞医院CCC-ACS项目刘静教授、郝永臣副教授和刘军老师也给予该项目巨大的帮助和支持。CCC-ACS项目是中华医学会心血管病学分会与美国心脏协会合作发起的一项旨在改善我国急性冠脉综合征临床救治水平的全国多中心注册研究。
专家介绍
天津医科大学总医院心内科科主任，主任医师，博士研究生导师，天津医科大学基础医学院双聘教授。天津医科大学学科领军人才。中国优生优育协会心血管结构与代谢专业委员会主委，中国医师协会介入医师分会第二届委员会心脏介入专委会副主委，中国医师协会中西医结合分会心力衰竭委员会副主委 ，中国卒中学会心血管病分会常委，中国医师协会整合医学分会第一届委员会整合心血管病专委会常委，中国医师协会心血管内科医师分会第五届委员会委员，中华医学会心血管病学分会肺血管病学组委员，欧洲心脏病学会委员（FESC），美国心脏病学会委员（FACC），天津市医师协会常务理事，天津市医师协会心脏重症专业委员会主委，天津市药理学会临床心血管药理专委会主委，《中国心血管杂志》副主编， 《中华心血管病杂志（电子版）》、《中国实用 内科杂志》、《Journal of Bio-X Research》、《中国介入心脏病学》、《中国循环杂志》 和《临床心血管病》编委。
天津医科大学总医院心血管内科主任医师，天津医科大学基础医学院双聘教授。主要研究领域为高血压和冠心病的基础与临床研究、妊娠期代谢异常与远期心血管风险。以第一作者/通讯作者（含共同）在Circulation, European Heart Journal, Hypertension, Microbiome等期刊发表SCI论文40余篇；作为负责人承担国家自然科学基金四项，作为学术骨干参与国家自然科学基金重点项目一项，十三五科技部重点研发计划一项。主要学术兼职包括中华医学会心血管病学分会第九、十、十一届委员会青年委员，中国医师协会高血压专业委员会委员，中国优生优育协会心血管结构与代谢专业委员会执行主委、美国心脏病学院专家会员（FACC）等。