韩蕊

北京积水潭医院心内科

在PCI时代，将近50%的AMI患者错过了最佳血运重建时间窗。近5年，在中国只有大约1/3（29.8%-38.9%）的STEMI患者接受了急诊PCI手术，其余绝大多数的患者未能获得及时的血运重建治疗。

2017年ESC指南推荐依诺肝素可在住院8天内被用于错失急诊血运重建的ACS患者（I,A）。ATLAS ACS 2 TMI 51 研究和GEMINI-ACS-1研究结果提示，利伐沙班可用于ACS患者急性期后的抗凝治疗，以上一些研究结果也已被ESC指南采纳：对于低出血风险，并接受阿司匹林和氯吡格雷治疗的ACS患者，可考虑联合小剂量利伐沙班（2.5mg 每日2次）治疗（IIb,B）。但NOACs是否可替代低分子肝素，被用于ACS急性期的抗凝治疗目前尚无明确循证医学证据支持。H-REPLACE研究填补了这一项空白。

H-REPLACE研究是一项前瞻性、随机对照、开放标签的多中心临床研究。本研究共纳入2054例错失急诊PCI时间窗的ACS患者（包括STEMI、NSTEMI、UA）。以上所有患者经入排标准筛选后，接受双联抗血小板治疗（阿司匹林100mg 每日1次+氯吡格雷75mg 每日1次），并依据其抗凝方案随机分为三个治疗组：利伐沙班5mg 每日2次（N=682）、利伐沙班2.5mg 每日2次（N=685）和依诺肝素抗凝（1mg/kg 每12小时1次，N=687），且院内抗凝总疗程不超过8天，并随访至6个月。

研究的主要安全性终点：国际血栓形成与止血学会（ISTH）定义的出血事件，包括轻微出血事件、临床相关的非大出血以及大出血事件。主要有效性终点：MACE事件，包括心源性死亡、心肌梗死、需要再次血运重建的缺血事件以及卒中。次要终点：心脏相关的在住院以及全因死亡（图1）。

图1

图2

2.主要有效性终点：随访至6个月，利伐沙班2.5mg组和5mg组的MACE时间发生率均较依诺肝素组低，其风险比分别为0.65（Cl:0.35～1.23；P＝0.19；RRR＝30.9％）和0.57（Cl:0.30～1.10；P＝0.10；RRR＝39.5％）（图3）。汇总分析后，利伐沙班组的总体MACE事件发生率仍然较依诺肝素减低，其风险比为0.61（Cl:0.36～1.05；P＝0.07；RRR＝35.3％）（图4）。

图3

3. 主要安全性终点：三组主要出血事件相似，利伐沙班2.5mg和5mg与依诺肝素风险比为0.62（Cl:0.2～1.89；P＝0.40；RRR＝37.6％）和0.61（Cl:0.20～1.89；P＝0.39；RRR＝37.6％）（图5），汇总分析后，利伐沙班与依诺肝素的风险比为0.62（Cl:0.4～1.57；P＝0.31；RRR＝37.6％），其安全性非劣于依诺肝素组（图6）。

图5

图6

对于错过初次再灌注窗口期和选择性血运重建之前的 ACS 急性期患者，小剂量利伐沙班的安全性与依诺肝素相似，但其6个月随访期间的 MASE风险相较于依诺肝素有降低趋势。

小剂量利伐沙班可能是依诺肝素的一种潜在替代药物，可被用于错过初次再灌注窗口期和选择性血运重建之前的 ACS 急性期患者。本研究的数据可能为上述患者和临床医师选择最佳抗凝治疗策略的过程提供帮助。

尽管随着我国医学科普工作的开展和PCI技术的不断普及和发展，ACS患者的救治时间已得到了极大的缩短。但仍有部分患者因多种因素错过急诊PCI手术的最佳窗口期，延误治疗，如何在这部分患者等待PCI的时间内对其进行安全并有效地抗栓治疗成为临床亟待解决的问题。

依诺肝素已被多版指南推荐用于ACS急性期患者（Ia），随着近年来新型口服抗凝药物的普及，其在ACS患者抗凝治疗中的价值逐渐得到人们重视。利伐沙班是全球第一个口服Xa因子抑制剂，可高度选择性直接一直Xa因子，从而终止凝血级联反应，形成抗凝作用，已在包括我国在内的全球多个国家和地区获批上市。近年针对利伐沙班的临床研究已纳入近60000例患者。在包括ATLAS ACS 2 TMI 51 研究在内的多项研究中，已明确小剂量的利伐沙班可被用于ACS急性期后的长期抗栓治疗，但急性期的抗凝仍以低分子肝素及比伐卢定等药物为主要推荐。

H-REPLACE研究是首个对比利伐沙班和依诺肝素在ACS急性期应用的安全性及有效性的临床实验，其实验结果也揭示了利伐沙班今后作为ACS患者急性期抗凝药物的潜力。尤其利伐沙班5mg在安全性及有效性上均不劣于依诺肝素，为利伐沙班的临床应用进一步拓宽了思路，即对不同疾病及病程的患者提供个体化口服方案，也为今后ACS急性期的抗凝决策提供了新的选择。