作者：丁幼楠 北京积水潭医院
点评：范媛媛 北京大学第三医院
祖凌云 北京大学第三医院
2021年ESC年会上，悉尼大学Westmead应用研究中心Clara Chow教授作为代表发表了高血压最新突破性研究：低剂量四联用药治疗高血压的有效性和耐受性--多中心随机双盲随机对照研究。George研究所已提交固定低剂量复方制剂治疗心血管和心血管代谢疾病的专利申请。
研究背景 ：
全球高血压控制现状：尽管拥有诸多有效药物但全球范围内的血压控制仍很差。其原因包括：
（1）需要多种药物联合使用。SPRINT研究显示：血压目标值<140mmhg，57%患者需要2种或以上药物联合治疗，而当目标值为<120mmhg时 ，有87%患者需要2种或以上药物治疗；
（2） 治疗依从性差；
（3）对药物不良作用的担忧。这成为提高血压控制率的三大障碍，也是对全球健康卫生系统的严峻挑战。
研究目标：
QUARTET研究使用低剂量单药联合的单步简化策略能否解除上述血压控制的障碍呢？
主要目的：确定以一片含有1/4剂量4类降压药物的复合制剂（quadpill）起始治疗策略是否较常规剂量单药治疗更有效降压。
研究方法：
QUARTET为随机双盲多中心对照研究。研究假设：起始治疗使用4*1/4标准剂量（厄贝沙坦37.5mg，氨氯地平1.25mg,吲哚帕胺0.625mg，比索洛尔2.5mg）降压治疗策略较起始标准剂量单药（厄贝沙坦150mg）降压疗效更显著。
主要终点：12W诊室平均SBP变化，次要终点：52W诊室平均SBP/DBP变化，12W & 52W 24小时平均SBP/DBP变化,6,12,52W血压控制（<140/90mmhg）%；安全性、耐受性。
研究设计：
入选未经治疗及单药治疗高血压患者743例，随机筛选591例进行血液检查，ABPM及基线调查后分组，初始quadpill治疗组300例 初始单药治疗组291例，6W门诊随访，12W门诊随访复查ABPM,自愿选择是否继续，26W门诊随访扩展队列417例，52W门诊随访，ABPM。
研究结果：
4*1/4剂量降压效果优于单药，不良事件数据极少。
12W诊室SBPquadpill起始治疗组较单药组低6-9mmhg，95%CI-4.9~-8.9mmhg; p<0.001。标准诊室血压测量<140/90mmHg，76% vs 58%； RR 1.30,95%CI 1.2 to 1.5;P＜0.0001。尽管随着治疗时间延长，常规治疗组血压进一步降低，但quadpill组的控制率仍较其更高。
quadpill组降低日间及夜间血压，12w24hABPM日间血压下降8/5mmhg，夜间血压下降7/2mmhg p<0.001。
耐受性 12W干预组和治疗组不良事件组发生率分别为7（3%）&3（1%），12（4.0%）&7（2.4%）因任何不良事件退出治疗。
研究结论：
1/4剂量4药复合制剂起始降压策略较常规标准剂量单药降压效果更显著，而两组严重不良事件及事件相关的终止治疗无显著差异，研究显示，以quadpill为基础的起始治疗策略，简单有效控制血压--一步到位控制血压。
专家解读：
基于最新的世界卫生组织数据，高血压是全球疾病负担中最重要的风险因素。虽然，诸多强有力的证据表明降低血压可以显著降低心血管疾病发病率和死亡率，但是全球高血压负担仍持续增长。为了减轻高血压相关疾病的负担，必须确保实现高血压的治疗和控制。从近年来的欧洲心脏病协会（ESC）及美国心脏病协会（AHA）颁布的高血压防治指南看，因存在确凿的有效降压的证据，起始两种甚至多种降压药物的联合治疗已成为降压治疗的强烈推荐之一，打破了原始的单药起始的“进阶式”治疗方案。然而，多种药物联合治疗的主要障碍是患者依从性下降，因此单片复方制剂成为目前降压药物治疗的“新宠“。从机制原理上，不同种类的降压药物可通过不同途径实现血压的降低，因此单片复方制剂中药物成分的组合方式成为研究热点。
近日，Clara K. Chow 教授等人在2021年ESC年会上公布了“超低剂量四联治疗高血压研究（QUARTET）”的结果。该研究为一个随机双盲、对照的临床试验，旨在评价超低剂量四联联合治疗在降低血压方面是否比指南推荐的标准治疗更有效。受试者为未接受过治疗或者仅接受过单一药物治疗的高血压患者，按照1:1的比例随机分配，实验组接受含有厄贝沙坦37.5 mg、氨氯地平1.25 mg、吲达帕胺0.625 mg和比索洛尔2.5 mg的4×1/4标准剂量的药物治疗（300例），对照组接受含有厄贝沙坦150 mg的治疗（291例）。研究结果显示是超低剂量四联联合组在短期及长期的血压降低方面显著优于单药治疗，血压控制率方面亦优于单药治疗组。另外，该研究也观察到两组药物方案的安全性和耐受性相当。
该研究的最大亮点在于，研究者通过严格的随机对照试验设计，证实了4种降压药（每种剂量为四分之一）的单片复方制剂，为高血压患者提供了一种有效、安全、简单的降压方案，并可能改善长期依从性。另外，药理学上，降压药物的不良反应存在剂量效应。该研究结果表明，超低剂量四联联合治疗的安全性及耐受性良好。
该研究的不足之处，由于新冠肺炎疫情影响了研究入组，导致样本量偏小，但并不影响该研究结果的力度。
在全球高血压控制率不理想的背景下，QUARTET研究是针对高血压患者单药使用比例高、依从性差、大剂量单药治疗不良反应增多等弊端进行的一项新的探索。目前广泛使用的两种降压药物构成的单片复方制剂已经是对传统降压药物的革新，但是部分患者仍需要在其基础上联合其他药物。本研究显示，超低剂量四联降压治疗方案不仅证实了强有力的短期及长期的降压疗效，同时也有良好的安全性及耐受性，有助于患者保持长期的依从性。如果此类单片复方制剂能够普遍获得，无疑将改变未来降压药物的方向。值得注意的是，部分患者存在上述四种降压药物其中一种或者几种的绝对或者相对禁忌症，限制了其临床应用。因此，我们期待更多不同种类的超低剂量的药物组合相关的临床研究。
专家简介
毕业于哈尔滨医科大学，目前为北京积水潭医院心内科主治医师，长期从事心血管内科临床及工作。临床中从事心脏危重症及高血压，冠心病及心衰的诊疗。 北京大学第三医院 医学博士，北京大学第三医院心血管内科主治医师。 2015年毕业于北京大学医学部，目前主要从事心内科的危重症管理。 先后参与国家课题“中国脑卒中一级预防研究（CSPPT）“，“稳定性心绞痛与急性冠脉综合征诊疗规范及应用方案的精准化研究”， “短期大气污染物暴露对急性冠脉综合征的影响”以及“第二次青藏高原综合科学考察研究项目子课题—高原环境对短居人群生理指标的影响”等研究。 参与编著《稳定性冠心病的规范化防治》一书。 以第一作者完成SCI及核心期刊多篇。 专业方向：高血压、心力衰竭及心脏危重症。 职称：主任医师、教授、博士生导师 职务：北京大学第三医院心内科副主任，国家卫生健康委心血管分子生物学与调节肽重点实验室副主任，北京大学医学部心血管内科学系秘书 博士，美国约翰霍普金斯大学博士后，心内科主任医师、教授、博士生导师，美国心脏学院专家会员（FACC）。工作在心血管内科临床一线，从事临床、教学及科研工作。掌握冠心病、高血压、心力衰竭等疾病的治疗，尤其擅长心血管急危重症的救治。目前作为项目负责人承担多项国家自然科学基金、北京市自然科学基金，首都特色基金等研究基金。发病文章60余篇。申报及协助申报国家专利两项。担任国际心脏研究会中国分会转化医学委员会委员，中华医学会心血管病学分会第九届委员会动脉粥样硬化与冠心病学组秘书，中华医学会心血管病学分会第十届委员会精准医学学组委员，中华医学会心血管病学分会第十一届委员会青年委员会委员，中国医促会心血管分会青年委员，中国医师协会心血管内科医师分会第三届\第四届委员会青年医师工作委员会委员，中国医师协会心血管内科医师分会第四届委员会青年医师工作委员会委员，北京医学会心血管分会青年委员，北京药理学会心脑血管药理专业委员会第一届青年委员，美国心脏协会心肺复苏培训导师等。
