李平¹ 徐博翎² 吴婷婷² 董念国¹
1华中科技大学同济医学院附属协和医院心脏大血管外科（武汉，4300022）
2苏州大学机电工程学院人工器官研究所
通信作者：董念国，E-mail：dongnianguo@hotmail.com
心源性休克常发于终末期心衰急性恶化以及急性心肌梗死患者，是由于各种原因导致的心脏泵功能严重衰退，造成血流动力学急剧不稳、重要器官灌注严重不足的临床综合征，是心衰患者死亡的重要原因。在最佳药物治疗和行冠脉血管再通术等非药物治疗措施无效后，这类患者可以使用短期机械循环辅助系统，借此维持血流动力学稳定，保证脏器有效灌注，改善心功能和降低心脏负荷。本文综述了外周机械循环辅助以及外科体外心室辅助治疗心源性休克的临床应用现状。依据本文临床数据分析结果，外科体外心室辅助装置在心源性休克病症治疗的应用中具生存率高、复杂症种类少且发生率低、支持时间长等明显优势，在合适的病人群体中可能具有更好的治疗效果，且有望更加适合于我国国情的急性心衰治疗和移植前过渡支持。
01
心源性休克
据世界卫生组织统计，心血管疾病占全球总死亡数31%，已经成为人类头号杀手。当前心血管病患者人数已达到3.3亿[1]。心力衰竭（心衰）是心血管疾病发展的严重阶段，代表心脏泵功能衰退，无法为各器官提供足够的血液灌注心源性休克常发于终末期心衰急性恶化期以及急性心肌梗死患者，是由于各种原因导致的心脏泵功能严重衰退，引起心输出量显著减少、血压下降、重要脏器和组织灌注严重不足，是心衰患者死亡的重要原因，心源性休克死亡率极高，住院死亡率高达67%[2]。
在最佳药物治疗和行冠脉血管再通术等非药物治疗措施无效后，心源性休克患者可短期应用机械循环辅助（mechanical circulatory support，MCS）治疗，借此维持血流动力学稳定，保证脏器有效灌注，改善心功能和降低心脏负荷[3，4]。目前国际上有多种短期MCS技术可用于心源性休克的桥梁过渡，包括外周MCS装置如主动脉内球囊反搏装置（Intra-aortic balloon pump, IABP）、Impella、TandemHeart、静脉-动脉体外膜肺氧合（Veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation, VA-ECMO）以及短期体外心室辅助装置（Extracorporeal VAD, ExtraVAD）如CentriMag[5-7]。目前我国自主研发的短期体外心室辅助系统MP-EX也即将进入临床，本文将一并介绍。
使用短期MCS的心源性休克桥梁过渡终点可能有恢复、缓解、心脏移植或植入长期VAD。然而患者在桥梁过渡期间病情变化多端，病程演变速度不一，导致最佳的治疗终点在辅助过程中往往难以明确判定。因此，针对此类患者的最优治疗手段、治疗时机与适用范围仍然存在争议[5,8]。鉴于我国在此次COVID-19疫情过后，对包括VA-ECMO在内的短期MCS技术使用大幅成长，我国自主研发的体外心室辅助系统也即将进入人体试验阶段，本综述旨在通过临床文献和数据，介绍现有的短期MCS技术以及体外心室辅助治疗心源性休克的临床现状与前景。
02
短期机械循环辅助技术概述
2.1外周MCS
2.2.1IABP
IABP是放置在降主动脉的一个氦气驱动与心脏周期同步膨胀收缩的球囊：在心脏收缩期球囊放气抽扁，通过流体吸引降低左心室后负荷；在心脏舒张期球囊充气膨胀，将动脉血液推送回冠脉循环增加冠脉血流量。
由于其介入尺寸仅8~9Fr，操作简单，必要时可在病床边介入使用，因此是各种心衰指征出现或高危冠脉介入手术保护的第一线辅助手段。然而，IABP不能主动增加心排量，对灌注量贡献不到1 L/min（Liter per minute, LPM），SHOCK Ⅱ临床试验结果已经显示IABP对降低心肌梗死造成心源性休克患者的30 d死亡率没有明显影响，美国和欧洲分别在指南中将其推荐等级从Ⅰ降到了 Ⅱa 和 Ⅱb，不过至今对于IABP应用于心源性休克治疗临床仍存在不同意见[9,10]。
2.2.2Impella系列
Impella系列是基于一种产生连续流的微型轴流泵，包含已经获得FDA、CE批准用于临床左心辅助的2.5、CP、5.0、LD型号和右心辅助的RP型号，以及仍然在临床试验阶段的更新换代产品ECP和5.5型号。左心辅助的Impella产品经由股动脉穿刺或无名动脉切开术将带有血泵的导管逆行穿过主动脉瓣，将血液由左心室泵入升主动脉；右心辅助的RP装置则通过下腔静脉，通过右心房跨过肺动脉瓣，将血液由右心室泵入肺动脉。Impella系列的不同型号的介入尺寸以及最大流量不同（2.5: 12Fr / 2.5L/min；CP：14Fr / 3.5L/min；5.0：21Fr/5L/min；LD：21Fr / 5L/min）。
Impella能够直接降低心室体积（前负荷），并且能够一定程度地增加循环血流量。矫正患者病情严重度后，Impella相比IABP有更有效的稳定血流动力学且和更高的生存率相关[11]。目前Impella与VA-ECMO并用（ECPELLA或ECMELLA）于严重心源性休克患者，可能提供更好的左心引流效果，多中心临床试验结果显示，ECPELLA/ECMELLA虽然并发症较高，但有更高的30 d生存率。Impella 使用与更高的血液相容性相关不良事件发生率有关，以溶血和出血为代表[12]。另一方面，Impella 单次耗材使用高达2万美金，在我国售价超过20万人民币，高昂的费用成为难以逾越的临床推广门槛。
2.2.3TandemHeart
TandemHeart是通过外周方式置管（21Fr）进入左心房或右心房，将血液通过体外的离心泵后经过17-19Fr的灌注插管回动脉系统 （图2 TandemHeart 插管方式）。通过不同的外周插管，TandemHeart可以实施左心或右心的辅助，也可以挂载TandemLife系列氧合器进行心肺联合支持。左心辅助时，TandemHeart的外周引流插管通过股静脉进入右心房，通过房间隔穿刺将血液引流入口置入左心房中，再将灌注插管置入股动脉，建立心房到动脉的循环回路。右心辅助时，TandemHeart可以通过特制的Protek Duo双腔U型插管由颈静脉置入，建立心房到肺动脉的循环回路。
TandemHeart在与其常规外周插管并用时，能够提供最大4.5L/min的血流量。TandemHeart丰富的配套耗材使其具有良好的扩展性；然而，房间隔穿孔的创伤性、机械轴承泵和细长插管带来的显著溶血、外周血管相关复杂症如下肢缺血等仍使该装置使用时长受到限制[13]。目前TandemHeart及其系列产品尚未进入我国。
图2 TandemHeart 插管方式（图片来源于 TandemLife）
2.2.4 VA-ECMO
VA-ECMO一般用于同时出现循环衰竭指征的肺功能衰竭患者，一般通过股静脉将引流管道置入右心房，通过体外血泵和膜式氧合器将静脉血液进行气体交换后打回股动脉。VA-ECMO一般能够提供4.5~5.5L/min的血流量，可以满足短期维持重要器官循环需求；同时由于较小的创伤性，目前此抢救技术在我国的成长趋势十分明确，2020年使用量已经达到6000台。总体而言，ECMO的膜式氧合器带来更高的血栓形成风险，增加了抗凝的复杂度；外周插管感染和下肢缺血风险提高了护理难度；回路中各个部件需要独立监测调整，对临床团队经验和人力资源要求都非常高。
目前VA-ECMO的相关复杂症很大程度限制了装置使用时间、患者存活率以及长期预后效果[14,15]。其中，逆向血流造成的南北半球现象（Halequin effect）是极为常见的临床问题[16,17]。另一方面，逆向血流同时增加了左室后负荷，在严重心力衰竭或心源性休克患者中常常引发严重的肺水肿、左室扩大、主动脉和二尖瓣反流、心室内血栓等严重并发症[18-20]。因此，合适有效的左心引流在这类患者管理时至关重要[21,22]。
2.2外科ExtraVAD
2.2.1CentriMag
CentriMag是世界首个全磁悬浮的中短期体外心室辅助装置，可提供急性心源性休克发生时的左/右/双心支持，如图3 CentriMag插管方式。用于左心辅助时，引流插管（28~34Fr，根据患者体表面积选择）可以通过中央开胸或者肋间切口从左心房（左心耳或者肺静脉入路）或左心室尖缝合固定；灌注插管（22Fr）直接在主动脉根部吻合[23]。灌注插管也可以通过较低创伤的方式与锁骨动脉吻合[24]。用于右心辅助时，则是建立右心房到肺动脉的回路[25]。CentriMag能够直接降低心脏容积（前负荷），提供最大10L/min的流量，因此可以用于更广泛的患者群体。
目前CentriMag被认为是血泵血液相容性的金标准。虽然FDA和CE批准CentriMag用于体外心室辅助的支持时间为最长30 d，但是许多临床经验报道了超过30 d以上的使用[26，27]。日本的临床经验报道了CentriMag在心源性休克治疗预后优于外周MCS的结果[24]。CentriMag可以根据需求适配不同的插管，提供了治疗弹性。然而，CentriMag需要通过外科手术建立循环回路是主要的临床应用门槛，目前该装置尚未进入我国。
图3 CentriMag插管方式（图片来源于 Springer Nature Group）
2.2.2 MP-EX
MP-EX（图4）是我国自主研发的首个全磁悬浮中短期体外心室辅助系统，预期用于为各种原因引起的急性心力衰竭和心源性休克患者提供暂时或短期（30 d以内）左心室或右心室或双心室的体外机械循环辅助。
相较于CentriMag，MP-EX能提供最大8L/min的血流量；在达到相同血液相容性的前提下，降低了系统体积和重量，提高了驱动系统的抗震性能，从而提升了设备的便携性和可用性，可应用于更加广泛的临床环境，如急诊、转运等复杂场景。MP-EX与CentriMag相同，均需外科手术置管建立回路。目前该产品已经进入注册阶段，完成了法规要求的体外性能验证测试以及临床前动物实验，确认了该装置的可靠性和安全性，即将开展正式临床试验。
图4 MP-EX系统
03
体外心室辅助治疗心源性休克效果
目前我国急性心源性休克患者常见的治疗手段是IABP和VA-ECMO，而SHOCK-II临床试验结果证明IABP对提高心源性休克患者生存率没有明确效果，Impella和TandemHeart已经退出我国市场或未在我国使用，本节将直接分析临床文献中，CentriMag（外科ExtraVAD）对比VA-ECMO（外周MCS）治疗急性心衰和心源性休克的各项指标。
3.1生存率
2020年ELSO统计数据表明，全球范围内成人使用VA-ECMO心室辅助出院后生存率约为44%，与其他文献的生存率大致相同[28,29]。我国应用VA-ECMO救治患者的生存率高于国际水平，最新统计生存率达到了56%。
Borisenko课题组对CentriMag作为心室辅助装置的不同应用终点进行了回顾分析：辅助心脏术前心源性休克30 d生存率为82% (95% CI :70~92)，心脏术后心源性休克30 d生存率为63% (95% CI:46~78)，心脏移植后排斥或失败30 d生存率为62% (95% CI：46~76)，左心辅助引发的右心衰竭30 d生存率为83% (95% CI：73~92）[27]。表2汇总了文献中个别装置30 d生存率的比较[27-31]。
Moonsamy课题组于2020年在JACC上发表了基于UNOS数据库对24,905例心脏移植患者的回顾性分析，首次对VA-ECMO、ExtraVAD和植入式LVAD桥接心脏移植的生存率进行同期对比[32]。结果表明，过渡手段选择会明确影响心脏移植后生存率。同时，外科ExtraVAD的移植后一年生存率（84±3）%，和植入式LVAD的（90±0.4%）接近，不过生存效果显著优于VA-ECMO的（68±3）%。
表2 VA-ECMO与ExtraVAD（CentriMag）生存率比较
3.2复杂症
机械循环辅助常见并发症有出血、凝血或血栓、溶血、感染、神经性问题、装置故障等。图5为 VA-ECMO与ExtraVAD（CentriMag）并发症发生率对比图，表示Borisenko课题组对使用CentriMag的患者统计的并发症对比Cheng、Vallabhajosyula、黑飞龙三个课题组的数据结果，总计2,256例VA-ECMO患者的同类并发症平均[33]。可以看出，ExtraVAD以优异的流场设计和全磁悬浮轴承设计，减少了由机械应力带来的血液损伤，降低血液相容性相关并发症的平均发生率；而VA-ECMO使用时因膜肺的大血液接触面需要辅以整体抗凝策略，增加了血液相关并发症的概率。Chung[34]等从11,984例VA-ECMO患者临床数据中得出VA-ECMO出血并发症发生率为62.1%，凝血或血栓发生率为37.9%，高于上述3个课题组的数据。此外，VA-ECMO诱发的神经性问题概率为11.8~33%[15,27,35]，肾功能障碍26~68.8%[15,28,30,35-37]。ExtraVAD诱发神经性问题发生率约7%，肾功能障碍28%。VA-ECMO使用时常因为插管而导致四肢远端缺血(11.2~25%)，甚至引发截肢[15]。总的来说，ExtraVAD在短期心室辅助治疗心源性休克应用上具有明显更低的并发症比例。
图5 VA-ECMO与ExtraVAD（CentriMag）并发症发生率比较
3.3支持时间
VA-ECMO回路中带有氧合器，而氧合器本身因为材料等设计缺陷，容易发生血浆渗透、血栓堵塞等原因导致的器械失效。因氧合器的寿命限制，VA-ECMO使用时间多数低于14 d天[15,30,38]。ExtraVAD本身具有良好的血液相容性和较低的并发症比例，诸多文献报道了超过14 d甚至30 d以上的使用，其中用于心脏手术后心源性休克平均时长为25 d，用于难治性心衰过渡平均时长为59 d[12,27,39]。
3.4支持模式和终点
本文选择了6篇文献中记录有支持模式（包括左心、右心或双心室支持）、应用对象（包括心脏术前过渡支持、心脏术后心源性休克支持、心脏移植后排异、植入式左心辅助后引发右心衰竭）以及支持终点（包括心脏康复、过渡到长期植入式VAD、心脏移植、死亡）的患者数据[27,39-42]。ExtraVAD使用终点、模式、场景比例见图6。其中使用模式的比例和美国Moonsamy课题组的统计研究接近[32]。
图6 ExtraVAD使用终点、模式、场景比例
04
体外心室辅助装置应用前景
临床数据表明，外科ExtraVAD和较低的复杂症发生率以及更长的稳定支持时间相关。若急性心衰或心源性休克患者的肺功能良好，且由于血流动力学不稳定导致最优临床决策不明，或具有潜在可逆性心力衰竭，需要暂时性循环辅助时，外科ExtraVAD可望为此类患者提供更优选的桥接过渡手段。
近年来高端医疗设备自主研发和国产化在政府鼓励、临床需求、社会资本的推动下飞速向国际前沿追赶。我国在过去的20年间，已经成功实现了高端人工血管支架、人工机械和生物瓣膜的国产化，使得广大患者能够受益于更好的产品的同时降低了医疗的综合成本，创造了巨大的社会价值。目前，作为危重症治疗重要设备的我国自主研发的全磁悬浮中短期体外心室辅助系统也即将进入临床，ECMO设备也正进入动物实验阶段，都是非常喜人的成绩。与此同时，新技术也促进了临床在救治患者时的思考，我们借鉴英国卫生院NICE对CentriMag的专家建议报告，从三个方面探讨外科ExtraVAD的应用前景和影响：
4.1创新性
完全主动磁悬浮技术结合优化流道设计已经为人工心脏泵的血液相容性打开了新的可能性。目前临床经验表明，结合完全磁悬浮以及优化的流道设计能够降低溶血、凝血等并发症，提供更长的使用时间以及更好的长期效果。因此，CentriMag作为世界唯一进入临床使用的ExtraVAD，其临床数据也直接证明了该技术创新的效益。
另一方面，由于完全磁悬浮VAD仰赖主动反馈控制系统精确控制驱动系统产生使转子悬浮的电磁力，因此当电源或控制系统故障时，无法通过手摇装置进行正常运行，需要更换马达或控制主机。此外，磁悬浮系统需要避免大磁场的干扰，使用环境需要注意。基于以上使用者体验的改变，在引入此疗法时，仍需对ExtraVAD使用人员进行培训，确保操作的安全性和熟练度。
4.2患者影响
患者的临床受益主要来自于整体治疗方案的综合疗效。结合现有临床证据和专家经验，作者认为最适用外科ExtraVAD的心源性休克患者应包含以下诊断之一：①血流动力学不稳定导致暂时无法判定是否明确可以使用其他长期治疗方案或是否可以心脏移植的；②心脏手术后无法脱离体外循环的；③各种原因造成终末期心衰等待心脏移植前的桥接；④急性心肌梗死或爆发性心肌炎或急性心肌病引发的可逆性心功能障碍。
这些患者在应用ExtraVAD治疗后，更有可能过渡到康复，或者到临床可接受的稳定血流动力学状态从而判定长期的疗法（如心脏移植）。更进一步，更低的复杂症概率，使得这些患者在过渡期间，一方面可能因为更低的器官微损伤带来更好的长期预后效果；另一方面则更可能受益于较少的其他治疗手段或更换耗材次数，从而带来较低的风险与总体治疗费用。
4.3医疗系统影响
目前，严重心源性休克患者在我国可用的治疗手段有VA-ECMO或者选择长期植入式VAD。然而如前所述，应用VA-ECMO存在几个明显复杂症风险：
① 膜肺容易引起并发症，抗凝要求高，管理更复杂，不利于需要更长稳定观察期的患者；②大部分的肺部血流绕道，可能形成局部缺血或血栓；③ 逆向血流问题在主动脉根部形成流动瘀滞区域，不仅造成南北半球现象，还可能形成血栓；④逆向血流增加心室后负荷，不利于心功能恢复，在严重急性心源性休克患者中，若没有适当左心引流，很容易造成致命的“白肺现象”。
这些复杂症造成了患者预后存在风险。此外，管理复杂造成高素质人力密集加以多种并发症造成的耗材更换率，使得国内外使用ECMO支持的综合成本仍然十分高昂。
而在需要中短期机械辅助患者中应用植入式VAD的单次设备成本极高。美国的LVAD装置售价超过10万美金，台湾地区约17万美金，均超过外科ExtraVAD（约1万美金）10倍以上[43]。虽然长期植入式VAD的相容性和耐久性容许数年以上的支持，但其手术创伤性大，居家护理和固定的返院治疗仍然带来一定的医疗成本，因此更适合于终末期心衰，且需要长时间（>6个月）等待移植或不适合移植的患者。我国供心等待期相较国外更短，心脏移植水平极高，使用外科ExtraVAD过渡心脏移植将是整体性价比最高的治疗方案。
综上所述，外科ExtraVAD的应用可望更加精准的解决当前心源性休克治疗尚未被满足的临床需求，且同时为患者与医疗系统带来性价比更高的选择。
然而，该技术的应用具有一定门槛，需要受过培训的专业临床医护人员，因此需要更多具有危重症护理专业的机构以及培训基地。由于患者的等待时间能够合理延长，心脏移植的数量将会提高，ICU的病床数也应该随之增加。这些需求将促进我国高端医疗水平的提升和整体产业的成长。
需要注意的是，受限于文献的数量以及回顾性研究性质，患者的综合疗效、风险与收益分析、社会效益分析，仍需更多的临床证据才能得到更充分的论证。与此同时，我国自身医疗体系和诊疗常规也会带来不同的影响，值得进一步的研究和探讨。
05
结论
急性心衰和心源性休克是致死率极高的疾病，患者危重程度高且病程变化多端，根据病因和患者条件选择合适的短期MCS予以过渡对临床结果至关重要。除了出院存活率和撤机率之外，术者应综合考虑器官远期恢复效果尽早决定最优治疗手段。
当患者肺功能良好，由于血流动力学不稳定导致最优临床决策不明，或具有潜在可逆性心力衰竭，因此需要暂时性循环辅助时，外科ExtraVAD，国际临床数据显示能够使患者生存率达到近70%，优于其他短期MCS装置，同时血液、外周并发症更低。因此，倘若判断患者能够耐受外科手术，或者在外周MCS手段5 d后没有明确的恢复指征，临床团队应该尽早考虑ExtraVAD作为桥梁过渡手段。另一方面，ExtraVAD能够带来更加从容的临床决策周期，同时降低相关并发症的风险以及护理成本，当患者血流动力学不稳定无法明确是否进入移植候选名单或其他长期治疗方案时，可能带来更好的经济效益。
综上所述，ExtraVAD在合适的患者群体中可能具有更好的治疗效果，且有望更加适合于我国国情的急性心衰治疗和移植前过渡支持。
参考文献：