2021年结构性心脏病介入治疗年终荟萃

2022-02-06 18:18

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陈莎莎李明飞潘文志周达新

结构性心脏病学是近十几年来提出来的介入心脏病学的一个亚专科。结构性心脏病一般指心电疾病和冠状动脉疾病以外任何与心脏和临近心脏的大血管结构有关的疾病，其特点是可通过（介入技术）矫正或改变心脏和大血管结构来治疗。结构性心脏病学发展迅速，各种新技术层出不穷。经导管主动脉瓣置换术（Transcatheter aortic valve replacement，TAVR）为其中代表性技术。自2010年复旦大学附属中山医院心内科葛均波院士团队完成首例TAVR以来，至今已走过11个年头。我们即将告别辛丑牛年，迎来壬寅虎年，在此辞旧迎新之际，复旦大学附属中山医院心内科、中国医学科学院心血管技术与器械创新单元、国家放射与治疗临床医学研究中心的结构性心脏病介入团队为各位同道带来结构性心脏病介入治疗年度荟萃盘点。

一、经导管主动脉瓣置换术（TAVR）

1. 指南更新与研究进展

2021年中国TAVR临床路径在2020年专家共识的基础上更新，欧美瓣膜病管理指南也相继发布，TAVR在不同危险分层患者中获得替代外科主动脉瓣置换术（Surgical aortic valve replacement，SAVR）的I类推荐，危险分层逐渐被淡化，选择TAVR还是SAVR，需要根据个体情况，由多学科心脏团队和患者共同决策，我们更多地关注患者的年龄、人工瓣膜耐久性、解剖适应程度和技术成熟度。对于无症状的重度主动脉瓣狭窄，新指南推荐更早期、更积极干预；既往指南仅推荐外科手术，而2021指南外科手术或TAVR均推荐。对手术低风险、老年重度主动脉瓣狭窄患者（≥75岁），也推荐TAVR术。

2. 研究荟萃

年轻患者与瓣膜耐久性

年轻患者意味着需要更好的人工瓣膜耐久性，2021年发布的欧美瓣膜病管理指南推荐的最低年龄降低为65岁，当然需要结合患者预期寿命、外科手术风险和TAVR解剖适应程度来选择。一项8年的随访结果显示TAVR瓣膜不劣于SAVR生物瓣膜，TAVR自膨胀瓣膜和TAVR球扩瓣膜对比研究的5年随访结果显示二者在生物瓣衰败和严重瓣膜结构损害发生率方面无显著差别。但是，TAVR瓣膜缺乏超过10年的长期随访结果。

很大程度上，瓣膜耐久性决定着TAVR能用于多年轻的患者，而TAVR瓣膜的耐久性主要取决于三个方面。

一是瓣膜设计与制作。TAVR瓣膜针对不同瓣叶材料（牛心包或猪心包），改进处理方式，来达到延缓钙化、增加耐久性的目的。此外，非生物材料的纯聚合物心脏瓣膜也取得进展，其中具有代表性的生物聚合物材料是LifePlolymer，较生物瓣膜更耐用，更好的抗血栓性能，可以通过外科或经导管的方式植入，采用机械化生产，消除手工生产的不可控性，并降低生产成本。2019年美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了应用LifePlolymer生物聚合物材料的Tira heart valves瓣膜平台通过外科方式治疗主动脉瓣疾病进行试验用器械豁免（Investigational device exemption，IDE）研究。另外还有应用仿生材料的组织工程学瓣膜也在初期的探索阶段。

二是手术操作因素，包括TAVR瓣膜支架膨胀不全和瓣周漏。有研究表明，瓣膜支架膨胀不全导致瓣叶几何应力分布异常增高，从而加快瓣膜衰败，而轻度以上的瓣周漏增加TAVR术后死亡率已被证实。因此，我们提倡高质量地完成TAVR，在TAVR术中尽量减少或避免影响瓣膜耐久性的手术操作因素。

三是术后抗栓策略。TAVR术后瓣膜相关亚临床瓣叶血栓形成（subclinical leaflet thrombosis, SLT），在CT检查时表现为低密度瓣叶增厚（hypo-attenuated leaflet thickening, HALT）和瓣叶运动幅度下降（reduced leaflet motion, RLM），可最终导致跨瓣压力阶差增高，加快瓣膜衰败，因此，TAVR术后需要进行抗栓治疗，但同时也要兼顾出血风险。从Popular-TAVI到GALILEO到ATLANTIS再到ENVISAGE-TAVI AF研究，为我们提示一个TAVR术后“简化抗栓”的思路，最终解读还是要以个体化为最核心的解决方案。在这方面，针对中国人的数据缺乏。2021年中国各大瓣膜中心开始重视资源数据共享，多个多中心协作的瓣膜病课题和临床研究启动，有望在将来获得我们自己的临床数据。

二叶式主动脉瓣（Bicuspidaorticvalve，BAV）和升主动脉扩张

在中国，虽然总体BAV患病率与西方人群接近，但是，TAVR候选者中，BAV所占的比例却较西方国家明显高。中国术者在TAVR治疗BAV病变方面的经验是世界领先的，我们创新的小球囊扩张策略、系列球囊扩张方案等技术保证了手术成功率，并进一步减少术后永久起搏器植入率。因此，由笔者团队起草，中国医师协会心血管内科医师分会结构性心脏病专业委员会领衔共同编写的《经导管主动脉瓣置换术中国专家共识》早在2015年就已经将BAV-AS列为相对适应症，此后，越来越多的中国证据推进了BAV在2020年第二版共识中的更新（BAV适应征：极高危者无年龄要求，其他患者≥70岁，由有经验中心或团队完成）。2021年新发布的中国TAVR临床路径也延用了相关建议。

另一方面，40%的BAV患者合并升主动脉扩张（升主动脉直径≥40mm），欧美瓣膜病管理指南推荐BAV病变合并升主动脉扩张直径≥45mm者同期行SAVR和升主动脉修复（IIa类）。但是，需要注意到的是，我们并没有BAV合并升主动脉扩张患者行TAVR术后升主动脉事件率会增加的直接证据。根据我国华西医院陈茂教授团队1年的短期随访数据来看，无论是二叶瓣还是三叶瓣，TAVR术后升主动脉扩张较术前都没有进展。对于外科手术高危的患者，TAVR未尝不是一个更好的选择，当然，TAVR术中需要警惕升主动脉并发症，术后升主动脉事件风险需要更长期的随访数据来明确。

冠脉阻塞风险和冠脉通路保留

冠脉阻塞风险往往成为患者无法接受TAVR手术的主要原因之一，也是TAVR术中的一大挑战。国内外术者尝试BASILICA和烟囱支架技术来解决这一难题，近两年取得了不错的短期和中期随访结果。2021年，笔者团队成功完成了3例TAVR术中烟囱支架，患者随访至今效果良好。但是，这些技术仍然存在局限。BASILICA技术操作难度较高，术中循环崩溃和卒中风险增加，也许循环辅助装置和脑保护装置有助于减少风险。烟囱支架技术实施后，几乎不可能再实施冠脉介入，其远期冠脉事件发生率尚未可知，并且，对于窦小、瓣叶钙化或增厚非常明显者，烟囱支架也存在一定的失败率。

TAVR术后由于人工瓣架和自体瓣膜的阻挡，再次冠脉介入困难，为保留术后冠脉通路，术者们通过释放瓣膜时适当增加植入深度，使人工瓣膜窦部和自体瓣膜窦部对齐等方式来减少人工瓣膜“sealing”部分对冠脉通路的阻挡。从瓣膜设计的角度，减少人工瓣膜瓣环上方的金属结构成分有利于保留冠脉通路。目前临床常用的两类瓣膜在这方面，相较于自膨胀大支架瓣膜，短瓣架的球扩式瓣膜似乎有优势，二者都在迭代产品中尽量增大瓣环上方瓣架的孔隙“cell”直径来达到这一目的。

主动脉瓣返流（Aortic regurgitation，AR）

基于笔者中心心超数据库数据，中国主动脉瓣疾病患者中AR也更为常见，对于AR-TAVR，国内外各大指南和专家共识均没有做出明确推荐，只是提及在无法进行SAVR时，对经过解剖评估的重度AR患者可以考虑在成熟中心进行尝试。毕竟，在治疗单纯自体瓣膜重度AR的患者中，TAVR技术并不成熟，因瓣环和左室流出道扩张、缺乏钙化狭窄的瓣上锚定区域以及舒张期强大的血流冲击力度，使得TAVR瓣膜锚定异常困难。相较于治疗AS，TAVR在治疗AR时有着更低的手术成功率、更高的瓣中瓣植入率、更多的瓣周漏和更高的30天死亡率。经股动脉TAVR瓣膜在AR患者中的整体手术成功率仅70%左右，其中具有可回收功能的二代瓣较一代瓣的成功率有明显增加，可达80%左右，但都只能在严格筛选的解剖合适的患者中应用，并且是“off-label”的使用。笔者团队在2021年完成经股动脉自膨胀瓣膜AR-TAVR共43例，单瓣手术成功率83.3%，其中1例转外科，无死亡。我们的经验是：术前通过CT测量主动脉根部各平面数据来评估瓣膜锚定的可能性，术中释放瓣膜起始稍低位，释放过程快速起搏和控制呼吸，以及使用有可回收功能的瓣膜有助于提高手术成功率。拥有AR适应征的TAVR瓣膜极少，主要包括JenaValve和J-Valve，此类瓣膜不再依靠瓣环及瓣上结构定位，而是利用“定位件”来依据瓣膜定位，明显减少了瓣膜移位，手术成功率提高到90%以上。

3.器械现状

为提高瓣膜耐久性，2021年在中国上市的国产瓣，上海微创的VitaFlow liberty和苏州沛嘉的Taurus Elite都是经过抗钙化处理的。而已进入临床试验的新一代干瓣（杭州启明Venibri、苏州沛嘉TaurusNTX）和改进的抗钙化处理技术（金仕生物科技ProStyle），也有望进一步延长瓣膜使用寿命。并且，第二代瓣膜均增加了可回收功能，使术者能更精准地释放瓣膜，提高了手术操作的容错率。

另一方面，新一代国产瓣膜在瓣架设计方面为最大程度保留TAVR术后冠脉通路做出创新和改进。2021年上市的国产可回收瓣膜VitaFlow liberty（上海微创）在瓣架设计上充分考虑了冠脉通路问题，减少“sealing”，增加外围“skirt”，并且拥有最大的瓣上“cell”孔径，加上可回收精确定位释放，既最大程度保留了冠脉通路，又能尽量减少瓣周漏的发生。2021年也有多款国产短瓣架的球扩瓣膜进入临床试验，包括：Prizvalve（上海纽脉医疗）、Silara-Valve（成都赛拉诺）、SinoCrown（北京乐普医疗）和Renatus（北京佰仁医疗）。此外，拥有定位件的TAVR瓣膜，也是短瓣架，其定位件可以依据瓣膜定位，进行窦对齐，定位件中间部分可以做到无金属结构。并且，定位件可以一定程度上限制自体瓣膜向冠脉开口的移位，降低术中急性冠脉闭塞的风险，在保留冠脉通路方面应该是目前最优的设计。

单纯主动脉瓣返流的TAVR治疗率一直很低，归根结底是没有合适的器械。带“定位件”的国产新一代瓣膜出现（苏州杰成J-Valve），可以同时适用于AR和AS，但遗憾的是，这款瓣膜需要更大直径的输送系统，只能经心尖路径植入，但经心尖TAVR即使在治疗AS的领域也未能表现出比SAVR优异的结局。因此，近期，苏州沛嘉引进具有同样设计思路的JenaValve技术公司的经股动脉系统Trilogy^TM，它在2021年获得CE-mark应用于外科手术高危的AR患者，成为世界首个同时拥有AS和AR适应征的经股动脉TAVR瓣膜系统。同时，由我国自主创新，拥有独立知识产权的上海韩凌医疗HanchorValve也在2021年进入临床试验阶段，2021年11月23日，复旦大学附属中山医院葛均波院士、周达新教授团队成功完成首例临床入组患者的植入。因此，在AR-TAVR的领域，我国的自主创新走在了前列。

4. TAVR应用汇总

2021年，中国有近400家中心开展了TAVR手术，已上市的商业瓣膜使用总例数超过6500例，年植入量超过200例的中心共3家，分别为四川大学华西医院、中国医学科学院阜外医院、复旦大学附属中山医院。使用的瓣膜包括杭州启明、上海微创、苏州沛嘉、苏州杰成和爱德华，国产瓣膜仍是主流市场，进口瓣膜爱德华占比不到5%。其中，经动脉路径是最主要的入路，约占90%，其他入路TAVR仅10%。

经动脉路径TAVR全年植入量超过5800台，300以上高植入量的中心，仍然集中在北、上、广、浙江、四川等经济发达地区，以及山东、河南、湖北等人口较多的省份。依据不完全统计，全国植入量TOP 20中心为：四川大学华西医院、中国医学科学院阜外医院、浙江大学医学院附属第二医院、复旦大学附属中山医院、空军军医大学第一附属医院、首都医科大学附属北京安贞医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、福建医科大学附属协和医院、广东省人民医院、玉林市第一人民医院、河南省胸科医院、中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院、山东大学齐鲁医院、阜外华中心血管病医院、北部战区总医院、中南大学湘雅二医院、江西省人民医院、厦门大学附属心血管病医院、浙江大学医学院附属邵逸夫医院、郑州大学第一附属医院，其中，前9的中心年植入量均超过100例。

二、二尖瓣反流介入治疗

1. 指南更新

2021年ESC心脏瓣膜病指南重磅发布。关于二尖瓣反流介入治疗，指南建议：①对于外科手术高危、超声解剖标准合适的原发性二尖瓣反流患者行TEER，推荐级别为IIb类；②对于继发性二尖瓣反流患者手术干预，特别指出优化指南指导优化药物治疗（GDM）的必要性：对这些患者进行手术干预（外科或者介入手术），必须是已经过GDM（包括CRT）后仍有症状的重度反流患者，在心脏团队综合讨论决策后才能进行（I 类，此次新增）；③对于继发性反流的，适合于外科手术高危且超声符合标准患者建议TEER，推荐级别IIa；④对于超声标准不适合TEER、外科手术高危继发性反流患者，在详细评估后可尝试TEER或者其他新兴介入治疗手段（IIb）。

2. 研究荟萃

TCT 2021 公布了G4最新的研究EXPAND G4。这是一项前瞻性、多中心、单臂注册研究。共入选了529例患者，平均年龄77岁，原发性反流占36.7%。器械的植入率为97.2%，手术的急性成功率为97.4%，器械中位植入时间34分钟（G3研究为46分钟）。平均每个病人植入1.46个夹子。30天随访时，95.9%患者MR≦2+, 90.2%患者MR≦1+，平均压差4.4mmHg，手术效果明显。在并发症方面，30天全因死亡1.5%, 0.8%患者因并发症转外科手术，1.1%患者出现单边脱落。该研究显示，新一代的MirtaClip提供更多的夹子选择，手术时间更短，手术成功率较以往提高，其效果已经逐渐逼近外科手术效果。

关于PASCAL目前报道最大样本的研究为德国注册研究German CLASP研究，为前瞻性多中心上市后观察研究。共入选德国10个成熟瓣膜中心309例患者，平均年龄76.9岁，原发性反流占32.7%。73.5%的患者植入1个夹子。手术操作时间96 ±47分钟，急性的手术成率为96.4%，与EXPAND G4接近。这些成功植入器械患者，30天随访时，器械成功率（定义为：无死亡或中风，平均梯度≦5mmHg，无外科手术或再介入，无器械失效，MR≦2+）81.9%，临床成功率(上述标准去掉平均梯度≦5mmHg这一条) 为86.9%。该研究显示，PASCAL系统临床效果满意，单夹子使用比例较MitraClip更高，有利于手术简化，但高跨瓣压差比例略高可能是需要关注问题，特别是在使用双夹子时。在PASCAL长期耐久性方面，CLASP-1显示了优异结果。2年心超随访，78%的患者（84%的FMR，71%的DMR）MR≤1+和97%（95%的FMR，100%的DMR）患者MR≤2+。

Intrepid经股静脉入路的瓣膜采用同样设计的瓣膜，经股静脉房间隔植入瓣膜，输送系统目前为35F。TCT 2021公布的是经股入路的Intrepid早期临床研究结果。研究筛选了26例患者，最终15例患者完成植入，1例患者转为开胸手术。30天随访，患者死亡、中风、再次介入、起搏器植入等安全性终点发生率为零，7例患者发生大出血，主要为血管并发症。所有患者无瓣周漏，瓣膜功能良好。该研究结果令人鼓舞，没有死亡、中风、再介入等不良事件发生，然后血管并发症发生率相对较高（约50%，35F鞘），新一版系统（29F）有望降低此并发症。

3. 器械现状

目前国际上已有7个产品获得上市批准，包括：①Carillon系统，为经冠状静脉窦间接二尖瓣环成型系统，2009就获得CE认证，但由于手术成功率较低、有压迫回旋支引起冠脉阻塞的风险，但并未在未在临床进一步推广；②NeoChord，为经心尖腱索修复系统，2013年获得CE认证，适应证相对有限（退化性二尖瓣反流，P2脱垂为佳），全世界目前使用量1000多例；③MitraClip，为经股静脉缘对缘修复系统，2008年获得CE认证，2013获得FDA认证，全世界目前使用量14万例；目前已推出第四代产品G4；④Cardioband，为经股静脉直接瓣环环缩系统，2015年获得CE认证，全世界目前使用量不到1000例，由于操作复杂后期复发风险，目前并未广泛推广；⑤Mitralign，为经股动脉间接瓣环环缩系统，2015年获得CE认证，全世界目前使用量数百例，由于效果欠佳、并发症发生率较高，并未广泛推广；⑥PASCAL，为经股静脉缘对缘修复系统，2019年获得CE认证，全世界目前使用量超过2000余例，主要是在欧洲，目前正在美国做上市前临床试验，为较有前景的产品；PASCAL系统已推出其补充版本PASCAL ACE；⑦Tendyne，为经心尖二尖瓣置换系统，2020年获得CE认证，全世界目前使用量数百例，目前正在美国做上市前临床试验。

国际上已上市的二尖瓣反流介入产品

经导管缘对缘修复（TEER）为目前最成熟、指南唯一推荐的二尖瓣反流介入器械。目前国际上最新的TEER器械有两款，包括：① MitraClip 第四代产品G4，已获得欧洲CE及美国FDA批准上市。新的系统提供四种夹子尺寸（两种宽度4mm，6mm；两种臂长长度 9mm，12mm），可以单独捕获二尖瓣瓣叶，还可以提供心房压力监测，以实时监测手术效果。操作系统的术前准备及解离均实现优化。② PASCAL ACE：其和PASCAL系统差别在于夹子宽度由原来10mm减少为6mm，中央的隔离球（SAPCER）变得更小。原来PASCAL系统较宽大，容易导致瓣膜狭窄，特备是在植入两个夹子时。PASCAL ACE提供了一个更小尺寸夹子，为不同解剖患者提供了额外的选择。

在经导管二尖瓣置换领域（TMVR），目前最成熟的器械包括：①Tendyne系统：2020年2月获得欧盟的CE Mark批准，Tendyne也成为第一个获批上市的介入二尖瓣置换装置。全球前100例Tendyne的1年随访结果进行了显示：技术成功率为96％，30天的死亡率和中风率分别为6％和2％。② Intrepid系统：Intrepid瓣膜经心尖版本已经完成数百例临床研究，结果令人鼓舞，其关键性临床APPOLLO研究正在进行中。经皮（股）植入的TMVR是二尖瓣反流治疗的终极研发目标，目前已有6款产品完成人体植入，进入临床探索阶段。

我国目前进入临床探索的医疗器械包括：①ValveClamp（捍宇医疗）为我国原创的经心尖缘对缘修复系统，在全国多中心NMPA注册研究已受试者入组已与2021年3月完成，初步结果已证实其安全性和有效性。②MitralStich（德晋医疗）为经心尖腱索植入系统，并可完成缘修复，其在全国多中心NMPA注册研究入组中。③ DargonFly-M（德晋医疗）为我国首款导股静脉缘对缘修复系统，已完成20余例探索性研究，上市前注册临床研究也进入了尾声；④Mithos（钮脉医疗）为经心尖二尖瓣置换系统，已完成10例的救治性科研临床研究，初步临床研究结果已显示其可行性。目前正进入注册性临床阶段；⑤MitraFix（以心医疗）为经心尖二尖瓣置换系统，也完成数例的探索性研究；⑥其他器械目前国内有数款经股静脉TEER器械进入临床探索阶段：包括申淇医疗淇麟系统、捍宇医疗ValveClasp、应脉医疗NovaClasp系统以及端佑、科凯医疗的产品。

国内主要二尖瓣反流介入产品进度

4. 应用汇总

国内二尖瓣反流介入治疗处于初始阶段，目前产品应用均是临床研究，还没有商业化产品应用的案例。2020年6月，我国NMPA批准了雅培第三代MitraClip中国上市，适应证为高外科风险的的退行性二尖瓣反流，也是我国第一款获批的二尖瓣反流介入治疗器械。MitraClip 2021年已在全国40余家医院共植入约190例。其他临床试验TEER器械在全国应用约160例，全国总计完成TEER约350例。目前北京阜外医院、复旦大学附属中山医院、北京安贞医院、浙江大学附属第二医院为四个TEER累计手术量最多的四个中心。

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张晓春张源潘文志周达新

三、左心耳封堵

1. 指南更新

2021年国内外无关于左心耳封堵的重要指南或者专家共识发布。2020年ESC心房颤动管理指南建议，长期抗凝治疗禁忌的卒中高危的房颤患者，可考虑行LAA封堵术，以预防卒中（ⅡB）；心脏手术的房颤患者，可考虑术中封堵或切除LAA，以预防卒中（ⅡC）。目前国内参考指南共识主要主要有《中国左心耳封堵预防房颤卒中专家共识（2019）》、《中国经导管左心耳封堵术临床路径专家共识》(2019)。后者指出LAAC适用于CHA2DS2-VASc评分≥2分的非瓣膜性AF患者，同时具有以下情况之一：（1）不适合长期规范抗凝治疗；（2）长期规范抗凝治疗的基础上仍发生卒中或栓塞；（3）HAS-BLED评分≥3分；（4）需要合并应用抗血小板药物治疗；（5）不愿意长期抗凝治疗。

2.研究荟萃

2.1 国人的房颤流行病学数据更新

今年初，《Heart》杂志发表了中国人群房颤患病率、知晓率及抗凝现状的调查研究结果。这项由首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授团队发起的流行病学调查研究显示，我国校正后的房颤患病率为1.8%。根据2010年我国人口普查数据和校正的患病率，估计我国约有790万房颤患者。回归分析显示，高龄、男性、城市居民、合并高血压、糖尿病、冠心病、卒中或TIA、久坐的生活方式以及肥胖与更高的房颤患病率有关。在896名非瓣膜性房颤患者中，532名患者CHA2DS2-VASc评分较高（男性≥2分，女性≥3分），其中只有32名（6.0%）患者接受了抗凝治疗。

2.2 PRAGUE-17研究

TCT 2021大会上公布了PRAGUE-17研究近4年随访结果。在中位随访3.5年（1354人年）后，LAAC组和NOAC组分别有49例（共58次事件；8.6/100人年）和60例（共81次事件；11.9/100人年）出现主要终点事件（图1）。LAAC组和NOAC组分别有16例（16次事件，其中15次缺血性，1次出血性）和15例（18次事件，其中16次缺血性，2次出血性）出现卒中/TIA（图2B）。此外，LAAC组和NOAC组分别有24例（29次）和32例（40次）出现出血事件（图2C），但当LAAC组去除手术相关性出血事件后，其出血事件发生率显著低于NOAC组（图2D）。

2.3 Amulet IDE研究

2021年另外一项关于左心耳封堵器械的RCT研究是Amulet IDE研究。Amulet IDE试验共纳入了1878名房颤患者，按1:1的比例随机植入Amulet封堵器或Watchman TM 2.5封堵器，其主要有效性终点为18个月内缺血性卒中或系统栓塞事件。预计入选人群的缺血性卒中发生概率为7%左右，结果Amulet组实际发生率为1.67%，WATCHMAN组为1.96%，分别比预期下降了76%和72%。总体来说，Amulet IDE研究并未发现两种封堵器有明显的成功率差别及卒中防治效能的差异，这可能与国外左心耳封堵术前影像学评估较为完善相关。Amulet封堵器组的术后用药比例中80%左右是使用的双抗血小板方案，这为抗凝有障碍的病人，提供了很好的选择。此外，Amulet IDE试验中，尽管两组患者术后抗栓方案不同，但两组的器械相关血栓（DRT）发生率相似（3.3% vs 4.5%）。然而从器械相关血栓发生时间来看，则均发生在多数患者转换为抗血小板药物的阶段，这在一定程度上也说明了抗凝有助于减少或预防器械相关血栓，为今后探索DRT的预防和处理提供了帮助。哪种封堵器更优的争论，也许还会继续下去，也将继续推动封堵器设计的改进。最后，雅培公司凭借Amulet IDE研究的数据，通过了FDA的审批需求，Amulet成功在美国上市，使得其成为第二款获得欧、中、美三国药监器械部门商业获准的装置，使临床应用更加便利。

2.4 LAAO III研究

LAAO III研究并不是直接针对经导管左心耳封堵的研究，但其带来的观念冲击极有可能改变未来的房颤卒中防治方式。LAAO III研究是全球27个国家、105家中心开展的一项双盲、随机对照研究。LAAOS III对纳入的4811例需接受心脏外科手术治疗的血栓高危房颤患者（CHA2DS2-VASc≥2分；研究纳入人群的CHA2DS2-VASc平均值为4.2），随机分配至LAAO（外科干预左心耳）组和非LAAO组，LAAO可作为单项或心外手术同时行LAAO；观察缺血性卒中（包括有阳性影像表现的短暂性脑缺血）或系统性血栓栓塞事件的发生。在该研究中，大约三分之二的受试者接受了瓣膜手术，20%接受了冠状动脉搭桥手术。所有患者均有房颤或房扑记录，CHA2DS2-VASc评分≥2，提示卒中风险升高。所有患者术后均接受标准抗凝药物治疗。

LAAO III术后3年随访结果显示，在随访3年起内，口服抗凝药的依从性均达到了75%以上（这是一个非常不错的抗凝依从性数据），实施LAAO手术组的缺血性卒中（包括有阳性影像表现的短暂性脑缺血）或系统性血栓栓塞事件的发生率显著低于非LAAO组（33%~42%）；且没有因为同期进行LAAO手术而增加了操作相关出血风险，该数据证明了外科医生在进行心脏手术时，如果患者为房颤卒中高风险人群，应该积极考虑同期进行LAAO手术以进一步在抗凝基础上降低卒中的发生概率。LAAO III研究的发表，为我们房颤卒中防治打开了一个新的思路，把以前非此即彼的抗凝血药和左心耳封堵选择变成了相互协同，互相补漏的合作关系，这是该研究的最大贡献。但是我们也必须看到该研究是用外科方式实现的左心耳的关闭，其安全性较好，术后48小时内没有因为附加左心耳干预而再次外科开胸的情况。如果要把这一方式移植到经导管左心耳封堵上，还需要通过谨慎的开展RCT研究来证实这一想法。

2.5 PINNACLE FLX 研究

2021年4月，Circulation上发表的PINNACLEFLX研究评估了新一代Watchman FLX LAA封堵器在NVAF患者中的安全性和有效性。与第一代WATCHMAN产品相比，WATCHMANFLX可以被重新回收、定位和再释放，直到放置在理想的位置。从目前在欧洲的上市后有限市场研究结果来看，植入成功率非常高，达到了100%，而并发症（特别是心包积液）的概率大幅度降低，非常值得期待。随着新一代器械的上市，相应的研究也将在未来开展，如WATCHMANFLX随机对照DOAC的CHAMPION AF研究也即将拉开序幕。

3.器械现状

左心耳封堵器的理念设计起源于外科。早在1949年，JAMA报道了首例左心耳切除术。从2001年的PLAATO封堵器开始，经皮左心耳封堵器走上历史舞台。据不完全统计，目前已经有20余种左心耳封堵器在人体中开展临床试验。近些年来，中国的左心耳封堵器研制和研究也取得重大突破。先健科技的LAmbre封堵器自国内及欧洲上市后，2021年海内外植入总量逾5000台；2019年上海普实医疗的LACbes封堵器正式上市，并在2021年覆盖全国二十余个省份，完成体内植入逾2500例。2020年6月，上海形状记忆的MemoLefort封堵器也正式获得国家药品监督管理局三类医疗器械注册证。此外，先健科技的LAmbre左心耳封堵器系统于2020年12月24日获批在美国开展上市前临床研究，正式迈出了登陆美国市场的第一步。国内的其他多个厂家如深圳信立泰、广东脉搏、德诺医疗、上海微创、心玮医疗、申淇医疗、南京友德邦等也在进行或已经完成左心耳封堵器的相关研发和临床试验工作。

左心耳封堵器的发展简图

2021年，哈尔滨工业大学冷劲松教授团队尝试利用4D打印技术对个体化心耳进行封堵。通过使用可降解高分子，通过打印技术制备力学性能优异，并且生物相容性更加的封堵器械。甚至可以通过远程磁响应赋予生物材料更多的智能性，匹配不同人群不同解剖特性对封堵器的要求。复旦大学丁建东教授团队联合先键科技揭示了纳米TiN涂层改性的NiTi基左心耳封堵器对于细胞粘附、增殖、迁移的分子生物学机理，为左心耳封堵器促内皮化改性提供了新的思路。Ho-Wook Jun等专家基于WATCHMAN封堵器开发一种可以原位释放一氧化氮的纳米基质涂覆在左心耳封堵器表面可以加速器械表面内皮化进而降低器械表面血栓的风险等。相信随着技术的进步和普及，有更多安全有效容易操作的封堵器可以进入临床，惠及更多的房颤卒中高危患者。

4. 应用汇总

截止目前，全球WATCHMAN植入已11万例，而预测在2023年美国左心耳封堵植入总例数将达9万例，2025年美国左心耳封堵植入总例数将超过18万例。2021年是我国左心耳封堵商业化开展的第八个年头，随着患者的知晓度和技术的普及下沉，左心耳封堵手术也飞速发展，今年在中国开展的左心耳封堵例数累积已近3万例，且增速明显。今年11月，随着西藏林芝市人民医院成功植入一枚Watchman左心耳封堵器，Watchman左心耳封堵器已经实现了全国34个省市自治区的全境植入。2021年有接近550家中心可以开展左心耳封堵术，包含临床研究在内累计植入超过14000台。全国开展较为成熟的省份仍然以上海、浙江、广东、江苏、山东等沿海地区为主，年均开展的手术例数和具有开展能力的医院数量都名列前茅，其中上海的年手术量已经接近3000例，复旦大学附属中山医院年手术量近500例、上海交通大学附属新华医院、陆军军医大学附属第一医院年手术量超过300例。上海市第九人民医院、温州医科大学附属第二医院、上海市浦东新区周浦医院、宁波市第一医院、北部战区总医院、四川大学华西医院等国内近十家心脏中心年手术量超过200例。巨大的患者群体和市场需求加速了左心耳封堵器的研发和上市进程。

此外左心耳封堵的手术方式也逐渐进行优化和迭代。据不完全统计，传统全麻TEE指导下的左心耳封堵手术已经由早期的95%以上降至60%左右。单纯DSA指导以及局麻ICE指导下的左心耳封堵手术逐渐被更多成熟中心接受，进一步降低了手术的学习门槛，加速了学习曲线。在心脏介入亚专科领域，电生理医生、结构性心脏病医生以及冠脉介入医生的联合开展和患者宣教都为经导管左心耳封堵技术的蓬勃发展奠定了坚实的基础。

左心耳封堵器方式和术者分布

四、三尖瓣介入治疗

1. 指南更新

三尖瓣反流 (Tricuspid Regurgitation, TR) 是一种常见的瓣膜性心脏病，分为功能性与器质性两种，功能性TR占90%以上[i]。大多数情况下，TR 见于左心瓣膜疾病和肺动脉压力升高的患者，孤立性TR发生率较低。单纯三尖瓣外科手术死亡率居高不下，加之三尖瓣反流起病缓慢，患者出现症状时往往年龄大、病情重，恰当地选择干预时机和预测手术风险也较为困难，以上这些均限制了TR治疗。尽管越来越多的证据表明严重TR 与不良预后相关，针对TR的有效治疗方法仍然在探索中。

近年来，经导管三尖瓣介入治疗（Trans-catheter Tricuspid Intervention，TTVI）技术蓬勃发展，原理各异的三尖瓣介入器械不断涌现，自2019年复旦大学附属中山医院葛均波院士完成亚洲首例异位三尖瓣植入术后，其他原位三尖瓣治疗器械也逐渐投入使用，早期临床数据展现出良好的有效性和安全性，有望成为治疗TR的有效方法，具有广阔的应用前景。

2021年8月，欧洲心脏瓣膜病管理指南建议，经验丰富的心脏瓣膜中心的心脏团队可以考虑将三尖瓣介入治疗用于有症状的、不能手术的、符合解剖条件的、预期症状或预后能够改善的患者。这是指南首次对三尖瓣反流的介入治疗做出推荐。

ESC指南三尖瓣关闭不全处理流程

2.研究荟萃

缘对缘修复是目前国际上使用最多的三尖瓣介入修复技术。TRILUMINATE研究纳入中度以上外科高风险TR患者，使用TriClip进行三尖瓣缘对缘手术。其2年随访结果于EuroPCR 2021发布，显示2年死亡率18.7%，2年时60%的患者TR程度维持在中度及以下（30天时为62%），2年来NYHA、6分钟步行距离与KCCQ改善持续存在[i]。使用PASCAL进行修复的CLASP TR研究于EuroPCR 2021公布了6个月随访结果，63名患者中，98%获得了手术成功，6个月全因死亡率3.2%，78%的患者TR程度为中度或以下[ii]。CLASPII TR随机对照研究拟纳入825名患者，对比PASCAL与最佳药物治疗对于TR的疗效，目前研究处于招募阶段(NCT04097145)。

瓣环修复产品Cardioband是最早获得CE认证的TTVI产品。TRI-REPAIR于2021年发表2年随访结果。研究纳入30名中度以上TR患者，技术成功率达到100%，其中1例患者发生院内死亡。2年随访数据显示：全因死亡率26.7%，72%的患者TR程度为中度或更低，82%的患者NYHA为I级或II级，6分钟步行距离及KCCQ评分显著改善。[iii]于美国开展的早期可行性研究验证了类似的结果，30名严重以上TR患者中，93.3%取得了器械成功，30天存活率100%。[iv]

经导管三尖瓣置换（TTVR）起步较晚但发展迅速。国外较为先进的TTVR产品包括Navigate（NaviGate Cardiac Structures）、Evoque(Edwards Lifesciences)等。TCT 2021公布了Evoque TRISCEND研究132位患者6个月随访数据，结果显示手术成功率为 96.2%；6个月时，存活率 (96%) 和无心力衰竭住院率 (94%) 都很高。此外，89% 的患者 6个月时NYHA处于I级或II级，6分钟步行距离较基线增加56m，KCCQ评分较基线增加了27分[v]。TRISCENDII研究将对比Evoque TTVR治疗与最佳药物治疗对重度TR的疗效，拟纳入775名患者，目前处于患者招募阶段（NCT04482062）。

3.器械现状及应用汇总

治疗TR的介入器械可分为修复和置换两大类，其中修复类主要包括瓣环成型和增加瓣叶对合的产品；置换类包括原位置换和异位置换。目前国际上有四款针对TR的介入器械获得了欧盟CE认证，分别是：经股静脉瓣环成型系统Cardioband (Edwards Lifesciences) ，经股静脉瓣叶缘对缘修复系统Pascal(Edwards Lifesciences)和 TriClip(Abbott Vascular) ,以及异位三尖瓣置换系统TricValve (P&F ProductsFeatures Vertriebs)⁴。还有诸多产品尚处于临床研究阶段。

三尖瓣介入成形装置。A. TriClip介入瓣膜成形装置；B. TriCinch介入瓣膜成形装置；C. Cardioband介入瓣膜成形装置；D. Trialign介入瓣膜成形装置；E. FORMA介入瓣膜成形装置; F. MiltraClip介入瓣膜成形装置; G. PASCAL介入瓣膜成形装置。

国内三尖瓣介入治疗领域未有上市产品，现有多款自主研发的器械处于临床研究阶段，且经导管三尖瓣置换技术达到了国际领先水平。

宁波健世科技研发的LuX-Valve三尖瓣自膨胀生物瓣膜采用“非径向支撑力依赖”的独特设计理念，最大程度地降低植入瓣膜对心脏结构的损伤，大大减低了传导阻滞等并发症的发生率，并能适应更大范围的瓣环尺寸和复杂的三尖瓣解剖。经右心房入路的LuX-Valve系统已完成FIM试验一年随访，结果显示1年全因死亡率仅3.2%（1/31）。目前已公开的数据得到了国内外专家的高度关注和认可，产品获得美国 FDA 授予的突破性器械认定。LuX-Valve累计完成236例手术，已于2021年8月完成上市前临床试验入组工作，有望成为国际上第一款市场化的经导管三尖瓣置换产品。

三尖瓣介入瓣膜置换装置。A. NaviGate介入瓣膜置换装置；B. LuX-valve介入瓣膜置换装置；C. EVOQUE介入瓣膜置换装置。

经颈静脉入路的LuX-Valve Plus系统对输送系统进行了改造和升级，其设计开发过程得到了复旦大学附属中山医院葛均波院士及其团队的精心指导，将手术入路改为右侧颈内静脉，进一步实现了治疗的微创化和外周化。该产品已于复旦大学附属中山医院及海军军医大学附属长海医院完成救治性临床试验10例，并于加拿大完成救治性临床试验4例，患者入选范围广，解剖学差异大，术后三尖瓣反流程度均由术前极重度或巨量改善为轻微。LuX-Valve Plus全国多中心确证性临床研究由复旦大学附属中山医院牵头，将于2022年正式启动，接下来还将在欧洲和北美开启海外多中心临床试验。

介入三尖瓣修复方面，杭州德晋医疗的经股静脉夹合器系统Dragonfly、汇禾医疗的K-Clip经导管三尖瓣环成形系统已开展临床试验，已验证了技术可行性，初步结果显示安全有效。目前K-Clip^TM已完成了前期20余例可行性临床研究，入选患者包括继发于房颤的功能性三尖瓣反流、继发于二尖瓣病变的三尖瓣反流、起搏器引起的三尖瓣反流、TriClip术后三尖瓣反流复发等，跟据早期19名患者完成的42人月的观察，手术成功率100%，术后反流均下降2个等级以上，其三尖瓣环面积、反流缩流颈宽度、患者心功能评分较术前均有改善；围手术期开胸、死亡、心脑血管不良事件为0%；观察期无冠脉支架、起搏器、封堵器、心脏瓣膜等植入，目前正在由复旦大学附属中山医院牵头，进行K-Clip^TM多中心确证性临床研究。

K-Clip三尖瓣介入成形装置

4. 应用汇总

转载自：国家放射与治疗临床医学研究中心

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