求真·RDN丨如何设计符合国际标准的RDN临床试验？
2022-06-17 19:41

器械治疗高血压亟待回答的重要临床问题——患者可少服用多少药？

去肾交感神经术（RDN）自2009年通过微创经皮导管手术面世以来，已经历了十多年的发展历程，在这期间高血压学界一直在追寻RDN的临床循证医学证据。

对于这种高血压治疗新方法，大家通常关心其降压幅度，而忽视了器械降压另一个需要回答的重要临床问题，即患者可以少服以至不服降压药物？ 

因此，我们在设计RDN治疗高血压的临床试验时应充分考虑如何回答该临床问题，在此前提下如何科学的设计RDN临床试验的主要有效性评价终点。

RDN循证医学研究的发展历程——收获与挑战并存

早期的Symplicity HTN-1和HTN-2等临床试验显示了采用美敦力第一代Symplicity Flex系统实施RDN治疗顽固性高血压的有效性和安全性，但随后的随机/假手术对照的Symplicity HTN-3 研究阴性结果使RDN治疗高血压的热潮迅速降温，该试验结果显示 RDN 手术和假手术组之间的降压效果相似¹。
美敦力于2015年重新设计和启动了采用其二代Symplicity Spyral多极射频消融导管和设备的SPYRAL HTN全球临床试验项目，包括Spyral On-Med和Spyral Off-Med两项RCT子研究， 为了排除抗高血压药物对试验结果的干扰，分别探究在服用和未服药降压药物的高血压患者接受RDN治疗的效果；在这一研究中，为了保障去除更多的肾神经， 采用了在肾动脉主干和分支的尽量消融策略。为了验证RDN的长期有效性和安全性， 美敦力还开展一项在全球3000余例高血压患者中进行的真实世界研究GSR（Global Symplicity Registry）研究，并继续于2021年启动了GSR-DEFINE研究，将真实世界研究入组患者扩展至5000人，随访时间扩展至5年。
除了射频消融，在这一领域中还出现了其它能量源的RDN治疗技术，并开展相关临床试验。RADIANCE-HTN试验为探究血管内超声RDN能否有效降低高血压患者血压的临床试验²，其中RADIANCE-HTN SOLO试验证实了RDN在轻、中度高血压患者中的疗效³；RADIANCE-HTN TRIO试验评估经血管超声RDN对难治性高血压患者的有效性和安全性⁴。TARGET BP 试验旨在评估无水酒精介导的化学性 RDN 对未服用抗高血压药物（TARGET BP OFF-MED研究）或服用处方抗高血压药物（TARGET BP I研究）的未控制高血压患者的安全性和有效性⁵。   
随着这些RDN临床循证医学证据的不断积累，学术界/业界认识到RDN临床试验有效性终点的设计与实施过程中对变量的控制对于客观结果评价的重要意义。特别是对于RDN临床试验中，患者服用抗高血压药物方案和服药依从性变化对RDN降压效果产生的混淆干扰作用，持续引起学者的关注和讨论。
例如，事后分析（post-hoc analysis）发现HTN-3研究失败的关键原因就有试验中患者服药方案变动和服药依从性不佳⁶。在该研究中有39%患者在术后6个月时相较于基线调整了抗高血压药物方案，该研究也并未监测患者的真实服药依从性， 研究者估计超过50%的患者没有完全依从服药。又如，在SPYRAL HTNOFF-MED 研究中， 在基线和术后3个月全部依从服药患者即确不服用药物的比例为85.5%⁷；在SPYRAL HTNON-MED研究中期分析时，发现患者用药依从性仅为60%左右，有10-15%的患者服用了医生没有处方的抗高血压药物 ⁸。
一般情况下， 出于保护患者安全的伦理学考量，在未经证实RDN有确切降压疗效时，参加RDN临床试验的高血患者不能长期停止服用抗高血压药物 （最长停药时间不能超过3-4个月），因此，参加RDN临床试验的患者特别是假手术对照组的患者不可避免地会服用抗高血压药物， 这成为评价RDN降压疗效试验中的一个重要混淆/干扰因素，直接影响器械治疗高血压临床试验结果的可靠性，甚至会翻转RDN临床试验的结论。

如何排除RDN临床试验中的抗高血压药物的干扰——双举并重

近期，国际多个高血压学术组织纷纷整合发布了RDN临床试验设计方法的共识意见，专家们一致认为，在RDN临床试验中，必须考虑患者服用抗高血压药物的种类和剂量，以及患者在临床试验期间的服药依从性，在排除这些抗高血压药物的干扰下，才能可靠的评价RDN治疗高血压的真实疗效⁹。

采用液相质谱-质谱联用（LC-MS/MS）方法监测排除患者服药依从性不良对RDN降压作用产生的干扰

在RDN治疗高血压临床试验中，服药依从性差是影响降压疗效评估的重要混杂因素，且其随试验时间延长而产生的大幅波动会进一步增加这种混淆作用。事实上服药依从性差在高血压患者中普遍存在，研究表明有超过50%的高血压患者均存在服药依从差，特别是在所谓难治性高血压患者中有50%以上可能是由于服药依从性不佳所致。 
虽然临床和药物科学家在上个世纪即认识到了监测抗高血压患者服药依从性具有重要临床意义，但因一直未有客观、可行和可靠的监测手段，导致在临床上无法对其进行相对准确的评估。
近年来，随着检测科技的飞速发展， LC-MS/MS技术被用于检测人体生物样本中药物含量，以客观监测患者服药依从性。该方法可在短时间内精确检测人血浆和尿液中多种药物及其代谢物的含量，检测灵敏度可达ng/ml量级。随着第三方检测实验室大规模建立，这种检测方法费用也大幅下降，目前已成为方便可行且易于推广的服药依从性监测方法。
2022年初，欧洲高血压学会发表共识性综述《建立和应用化学检测方法监测高血压患者依从性》共识性文件（以下简称“共识”）¹º，推荐建立标准化LC-MS/MS方法监测高血压患者服药依从性，并推荐首先应用于两种临床情况：一是顽固性高血压患者，二是在服用第二种抗高血压药物后收缩压降低幅度仍小于10mmHg的患者。
然而，在中国的诊疗环境中建立 LC-MS/MS检测方法具有巨大的挑战， 例如， 在中国临床实践中使用的仿制药数量众多， 平均每种药物活性成分有113.9 种获批药物，而美国 FDA 数据显示平均每种活性成分只有 4.2 种获批药物¹¹。在高血压领域中亦是如此情况， 患者服用众多的抗高血压药物。
以霍勇、葛均波、孙宁玲、殷跃辉、江洪、陈明龙、卢成志、王捷教授等学术和业界权威领衔的SMART （Sympathetic Mapping/Ablation Renal nerves for Treatment of hypertension Trial; NCT02761811） 试验临床科学家团队，不仅是RDN技术创新的引领者，也是RDN治疗高血压临床试验方法学的先行者。
SMART试验团队建立了符合与应对中国临床复杂诊疗环境的LC-MS/MS方法来监测中国高血压患者服药依从性，并应用于"信迈"肾神经标测/选择消融系统治疗高血压注册用SMART试验中（NCT02761811）。该检测方法学文章发表于Journal of Cardiovascular Pharmacology（Wang Y et al:  J Cardiovasc Pharmacol  2021; 78(4): 581–596] ）¹²。

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研究团队调查了国内具有代表性的13家医科大学的附属大型三甲医院，了解到在这些医院临床上使用至少172种市售商品抗高血压药物，包括七大种类（血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂、钙离子拮抗剂、β受体阻断剂、α受体阻断剂、利尿剂、血管扩张剂和复方药物），涵盖了56种化学成分，药物信息见文献¹²。

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研究团队按此药物清单建立了 运用LC-MS/MS 检测尿液中抗高血压药物的方法，这一方法验证结果显示出具有良好的特异性、准确性和精密度，可用于监测RDN临床试验中患者的抗高血压药物的服药依从性。当在随访点检测到患者服药依从性不佳的情况，及时管控调整患者的药物。

采用该方法检测的92例连续入组受试者的尿液样本结果证明有85例受试者（92.4%）在试验导入期完全按处方服药， 有90例 （97.8%） 和 85例 （95.5%）患者分别在RDN术后3 个月和 6 个月随访时完全按方案服药。

可见，SMART试验采用的LC-MS/MS 方法不仅对患者服药依从性进行了客观监测，同时还管控了患者在临床试验中保持良好用药依从性，从而尽可能的排除药物干扰这一关键混杂因素，保证了该创新器械治疗高血压临床试验的质量。

引入药物负荷指数作为RDN治疗高血压试验的有效性主要终点之一

器械包括RDN治疗高血压需要回答的临床主要问题不仅仅是可以使血压降低多少，同等重要的问题还有是否可以减少以至停用抗高血压药物。因此，RDN治疗高血压领域近期开始引用"药物复合指数” 或“药物负荷指数”来评判RDN治疗高血压的临床效果。 
Drs Kandzari, Weber和Mahfoud等著名学者运用胜率分析/The Win Ratio, 对RDN治疗高血压的Spyral On-Med研究的中期临床终点做了分析评价¹³。
作者在这一文章中特别引进了药物负荷指数/Medication Burden Index。这一指数是由抗高血压药物的种类，数量和剂量构成的， 如下： 


其中K是药物的数量，classk, dosek, and std. dosek 分别是种类权重， 处方剂量和标准剂量。这些学者认为RDN治疗高血压试验的主要临床有效性终点有三：

  • 24小时平均动态收缩压：ΔASBP即诊室收缩压变化值 = 24小时平均动态收缩压在术前与随访时的变化值
  • 诊室收缩压：ΔOSBP 即诊室收缩压变化值 = 诊室收缩压在术前与随访时的变化值
  • 药物负荷指数：ΔIndex 即药物负荷指数变化值 = 所处方的抗高血压药物负荷在RDN术前与随访时的变化值
胜率分析是在考虑/区分不同优先层级的这些临床终点事件，并通过两组患者之间相互配对比较后，判断结局事件的发生对疗效进行比较的一种分析方法。

胜率的分析方法早在2012年由Pocock SJ等率先介绍和引入了该分析方法，并在EMPHASIS-HF，PARTNER B和CHARM等三个心衰临床研究中验证和使用了这种新型结局事件的分析方法¹⁴。美敦力Spyral Global Program的研究者将胜率用于了Spyral HTN On-Med Pilot研究的分析中， 再次证实了RDN的降压效果。（详见信迈团队之前发表文章：聚焦RDN｜美敦力运用“胜率”并引入药物指数分析“Spyral On-Med”研究结果）

非常有趣的是， 在SPYRAL HTN-ON MED研究3年随访所报告的数据中，在第3个月和第12个月的这两个时间点上，通过对药物负荷指数的计算，这一指标在假手术组多于手术组，（P值分别是0.044 和0.09， 具有显著性差异或接近有显著性差异），表明用药水平并不一致（见下表）。而正是在这两个时间点上，手术组和假手术组之间的降压差异没有统计学意义（见下图）。结合下表和下图可见，只有两组间的用药水平一致时，才可排除药物对RDN降压作用的干扰，即在6个月、24个月和36个月时显示出RDN的降压效应¹⁵。

用药强度的一致是在RDN研究中必须严格控制的成败因素。药物指数如Drug Burden Index既是个必要的临床终点，又是一个强有力的工具，既可以来管控在同样用药水平上，评价RDN的功效；又可以在手术组和假手术组之间没有降压差异的时候，指明其主要原因。因此，我们仔细剖析这些数据，就可以进一步认识到药物指数用来评价RDN手术组和假手术组效果差异的重要意义。 （RDN全天候获益，这6点思考很重要！SPYRAL HTN-ON MED研究3年随访解读和启示）

除此之外，研究团队在RDN治疗高血压临床试验中还应从多方面控制会影响试验结果的变量和因素，包括：为试验患者集中供应界定好的抗高血压药物，制定抗高血压药物标准用药方案，规定统一的药物调整策略等，以充分排除抗高血压药物变化对RDN临床试验的干扰，从而确保试验质量。

“信迈医疗”肾神经标测/选择性消融系统SMART研究设计——获国际学术界认可

苏州信迈医疗器械有限公司（简称“信迈医疗”）具有全球知识产权体系保护的（美国CRT2012最佳发明奖、国家药品监督管理局创新医疗器械特别审查程序/俗称“绿色通道”）肾神经标测/选择性消融系统SyMapCath®™/SymPioneer®™治疗高血压的注册临床试验SMART Study，是全世界范围内第一个运用靶向性RDN治疗未被控制高血压的临床注册试验。

该研究于2022年2月顺利完成全部220例患者入组，标志着“信迈医疗”所独有的肾神经标测/选择性消融系统距离运用于临床实践治疗高血压病人又大大前进了一步，成为国内/国际该领域中无可争议的领跑者。
SMART试验由北京大学第一医院心内科教授霍勇主任、北大人民医院著名高血压专家孙宁玲教授和中国科学院院士、复旦大学附属中山医院心内科主任葛均波教授、江苏省人民医院王捷教授领衔，该试验结合我国较为复杂的临床环境，回答RDN治疗高血压的重大临床问题：RDN降压效果如何、RDN术后患者可以减药多少？
SMART试验团队基于临床循证医学的科学原理，形成了一套独特的方法学，其中特别关注如何排除抗高血压药物对RDN手术效果的干扰，包括以抗血压药物“复合指数”作为主要临床终点之一、统一供给规定的抗高血压药物、试验过程中严格的抗高血压药物服用方案、药物调整的加减顺序、并运用LC-MS/MS方法通过尿样检测严密管控患者在试验过程中的服药依从性等等。
在血压测量方面，为了保证试验数据的可靠性和实操性，SMART试验采用诊室收缩压达标率作为另一个主要评价终点。SMART试验要求将手术组、假手术对照组患者诊室收缩压均控制在140mmHg以下，在这一情况下比较两组间抗高血压药物复合指数的变化。研究团队考虑到目前世界范围内几乎所有高血压治疗指南与共识中的循证医学证据，均是基于诊室血压获得的。已发表的RDN研究结果也显示诊室血压与24小时动态血压具有一致性；特别是法规监管机构对于24小时动态血压在昼间和夜间的有效测量次数有着明确要求，国内患者的依从性较差，24小时动态血压的获取一般需要患者在随访点住院。因此SMART试验对诊室收缩压的控制符合入选患者的临床需求和意愿，会极大的保证患者的服药依从性；采用诊室血压符合中国的临床实际情况。
SMART试验运用了“信迈医疗”开发的具有实时记录、永久溯源功能和上传功能的电子血压测量系统。该系统不仅可帮助规范化诊室血压测量操作，还保证了血压数据的真实性、准确性以及可靠性，是这项试验的另一大亮点。
王捷教授在2019年美国经导管心血管治疗学术会议（TCT2019）RDN专场作专题报告“Sensing Renal Nerve Activity Before, During and After Denervation: SyMap”，介绍了“信迈医疗”自主研发的肾神经标测/选择性消融技术，同时介绍了用于验证该技术的SMART试验设计方法，获得了RDN领域国际知名学者的高度认可。
“信迈医疗”SMART临床试验设计严谨科学、符合临床实际，设置了严苛的操作规程，保证了SMART试验的超高质量，将获得科学、可靠的临床试验证据，极具示范意义， 希望能为研发RDN产品及其它治疗高血压的医疗器械开展临床试验提供借鉴意义。我们将在本专题报道的第三部分中，在介绍国际RDN最前沿的学术动态和观点时， 也详细介绍我们国内的SMART试验。

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参考文献：

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专家简介

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王捷

江苏省人民医院(点击进入专家个人主页)

毕业于纽约医学院，在杜克和哈佛大学博士后/临床训练。曾担任美国哥伦比亚大学助教授、副教授，南京大学教授，南京大学医学院院长，美国 Skirball 心血管研究中心主任, 江苏省临床医学研究院/江苏省人民医院常务副院长、副院长等。现为江苏省临床医学研究院/江苏省人民医院教授。已发表专业论文, 论著及摘要两百余篇, 拥有四十余项专利。任美国、英国及日本多家权威专业刊物的编委和评审。且发起和参与了十家以上创新医疗器械和生物医药公司。 

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王悦

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江苏省人民医院临床医学研究院助理研究员，中国药学会《中国临床药理学杂志》千人新苗青年委员会委员，江苏省药学会药物临床评价研究专业委员会委员。

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