张英
大连医科大学附属第一医院
高血压是心血管事件的高危因素，控制和管理血压达标是改善长期预后的有效手段。经导管射频消融肾动脉去神经术（RDN）治疗难治性高血压研究（SYMPLICITY HTN-3）在6个月公布的随访结果时，在降低诊室血压和24小时动态血压结果中均未显示出明显效果。而此后开展的SPYRAL HTN-ON MED研究显示RDN治疗后三年可持续降低血压。因此，SYMPLICITY HTN-3研究后续随访结果将有助于进一步分析和了解RDN治疗在难治性高血压人群中的疗效及安全性。
研究目的
分析经导管射频消融肾动脉去神经术的长期有效性及安全性。
研究方法
Fig1.研究流程图
SYMPLICITY HTN-3是一项单盲、多中心、假手术、随机的临床实验，共纳入美国88家中心。年龄18-80岁的稳定使用三种或三种以上最大耐受剂量的降压药物（包含利尿剂）坐位收缩压仍高于160mmHg以上或24小时动态血压平均收缩压大于135mmHg的难治性高血压患者被2:1随机分配接受经单电极（Flex）导管去肾动脉交感神经术治疗或者假手术对照治疗。
主要的终点事件为与假手术对照组相比去肾动脉交感神经术组基线至6个月诊室血压变化，患者在6个月主要终点事件分析时揭盲，同时假手术对照组患者如仍满足试验的入组标准仍可接受去肾动脉交感神经术。分析最初的去肾动脉交感神经术治疗组和假手术对照组患者包含交叉组（6个月后接受去肾动脉交感神经术治疗）及非交叉组（未接受去肾动脉交感神经术治疗）基线至36个月诊室血压变化。Fig1.
为了比较两组患者，随访的血压值是交叉组的患者用他们交叉前未揭盲的最新的血压值估算而来的，得出去肾动脉交感神经术和假手术对照组长期血压差异，应用治疗性的血压范围分析时间来分析两组患者血压控制情况。
主要的安全终点为全因死亡率、终末期肾病、显著栓塞事件、需要介入的肾动脉穿孔或夹层，血管并发症，与服药无关的因高血压危象而住院，或6个月内新发大于70%肾动脉狭窄。
研究结果
本研究实际入选时间为期3年左右，共筛选1442例患者，其中入选535例患者(210[39%]女性；平均年龄57.9岁)，364例(68%)患者接受去肾动脉交感神经术和171例(32%)接受假手术对照。36个月的随访资料中有219例原肾动脉去神经组，63例患者交叉组，33例非交叉组33例。Fig2.
Fig2. 三组基线数据未见统计学差异
至36个月时，肾动脉去神经术组诊室收缩压的变化为- 26.4 mmHg (SD 25.9)，假手术对照组为- 5.7 mmHg (SD 24.4) (调整后的治疗差异-22·1 mmHg [95% CI -27·2至-17·0];p≤0·0001)。肾动脉去神经术组24小时动态收缩压为- 15.6 mmHg (SD 20 . 8) 假手术对照组为- 0.3 mmHg(1.5)(调整后的治疗差异为- 16.5 mmHg [95% CI -20·-12·5];p≤0.0001)。Fig3. Fig4.
Fig3. 12个月、24个月、36个月平均诊室血压（A）和24小时动态血压（B）收缩压降幅
Fig4. 36个月RDN组与对照组24小时动态收缩压情况
即使用药负担相似，肾动脉去神经治疗组比假对照组的患者在治疗性的血压范围时间明显更长 (即更好的血压控制) (肾动脉去神经组为18% [SD = 25.0]，假手术对照组为9% [SD = 18·8];p≤0.0001)。Fig5.
Fig5. 基线、6个月和36个月RDN组（A）和交叉组（B）诊室收缩压分布
Fig6. SYMPLICITY HTN-3和SPYRAL HTN-ON MED pilot study诊室收缩压与24小时动态收缩压
各治疗组不良事件发生率相似，无证据显示肾动脉去神经切除术后发生延迟并发症。48个月的复合安全终点为全因死亡、新发终末期肾病、显著的栓塞事件导致器官末端损伤，血管并发症，肾动脉再介入，和高血压急症，肾动脉去神经术组发生率为15%(352例患者中54例)，交叉组发生率14%(96例患者中13例)。 非交叉组为14%(69例患者中有10例)。
SYMPLICITY HTN-3试验的最后随访是迄今为止最大和最长的RDN随机对照试验，通过长期随访肾动脉去神经术是安全的，没有出现的晚期并发症，尽管有潜在的混杂因素，肾动脉去神经术与对照组相比，36个月随访的诊室血压及和24小时动态血压显著降低，且独立于药物。
Fig7. RDN组与对照组抗高血压药物使用情况
张英教授点评
RDN治疗顽固性高血压经历了大起大落的波折，在SYMPLICITY HTN-1、SYMPLICITY HTN-2，观察到RDN治疗后血压的大幅下降的惊喜后，SYMPLICITY HTN-3研究却给了我们当头一棒，在这样一个多中心、随机、盲法、对照组的研究中，难治性高血压患者RDN治疗后的血压虽然较对照组有一定下降，但在6个月的观察期内，无论是诊室血压下降还是24小时动态血压下降的幅度都没有达到统计学差异，结果让人失望，这一研究结果成为当时对RDN在高血压治疗中应用的最大打击。虽然后续国内外诸多研究都证实RDN治疗在控制高血压方面疗效确切，但SYMPLICITY HTN-3研究结果对RDN的负面影响一直存在。
与6个月的随访结果不同，本次公布的SYMPLICITY HTN-3研究长期随访结果发现与假手术组相比，RDN手术组患者血压显著下降。与基线相比，在12个月、24个月和36个月，RDN手术组诊室收缩压下降幅度分别为18.9mmHg VS 6.3mmHg、24.1mmHg VS 4.3mmHg、26.4mmHg VS 5.7mmHg；舒张压下降幅度分别为7.8mmHg VS 2.3mmHg、10.6mmHg VS 2.3mmHg、12.2mmHg VS 2.0mmHg；并且在后续的随访中发现，血压还有进一步下降的趋势。在动态血压观察中发现RDN组患者收缩压大幅下降，而假手术组收缩压无明显下降，收缩压下降幅度分别为，分别为7.5mmHg VS 0.1mmHg、11.9mmHg VS 0.2mmHg、15.6mmHg VS 0.3mmHg。
SYMPLICITY HTN-3研究长期随访结果发现，原RDN手术组中，患者术后收缩压有逐渐改善的趋势，可控制血压比例逐渐升高；假手术组中，交叉组在RDN术前的半年观察期内，未见收缩压有改善趋势，RDN后，收缩压改善明显，且与原RDN手术组类似。
SYMPLICITY HTN-3研究中，RDN组降压药物使用种类和负荷都要低于或等于对照组。
这些数据均提示RDN在这组难治性高血压人群中有显著的降压效果，这种降压效果是RDN治疗获得的，与降压药物无关。
SYMPLICITY HTN-3研究RDN后12月、24月和36月的诊室收缩压下降幅度，24小时动态血压测量收缩下降幅度，与SPYRAL HTN-ON MED研究相比，后者血压降幅更大。这可能与器械改进、肾动脉远端消融、手术技术提高等因素有关。
本研究中安全事件发生率低，原RDN组、交叉组和非交叉组发生率相近，48个月的综合安全性终点发生率，包括全因死亡、新发终末期肾病、严重血栓形成、终末器官损伤、血管并发症、肾动脉再介入或高血压急症，肾动脉去神经组为15%（54/352），交叉组为14%（13/96），在非交叉组中为14%（69例患者中的10例），无治疗相关死亡报告，这进一步证实了RDN治疗是安全的。
SYMPLICITY HTN-3研究长期随访结果公布，一改前期的研究结论，在这项RDN最大的规模临床研究中，在难治性高血压的人群中得到了一个肯定的结果，必将极大推动RDN的临床研究和临床应用。
点评专家
张英
大连医科大学附属第一医院
主任医师， 心力衰竭与高血压科主任。
中国高血压联盟理事，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员，中华医学会心血管分会心血管创新与转化学组委员，中国医疗保健国际交流促进会难治性高血压与周围动脉病分会委员,辽宁省医学会心血管病学分会高血压学组副组长，大连医师协会高血压专业委员会副主任委员。
主要从事高血压相关疾病临床科研工作，专业特长为高血压病因筛查，高血压相关介入诊治等。
